D-二聚体
D-二聚体（D-dimer），是交联纤维蛋白的降解产物之一，是体内凝血和纤溶系统活化的重要标志物。D-二聚体因含有两个完全相同的来自纤维蛋白原的交联D片段而得名，是纤溶酶溶解纤维蛋白凝块形成的小分子物质，是最简单的纤维蛋白降解产物，分子量为180～230kD。
D-二聚体的出现提示血栓正在形成和血凝块正在被纤溶酶溶解。当血管破损引起出血，凝血系统被激活时，纤维蛋白原在凝血酶的作用下，形成纤维蛋白单体（fibrin monomer，FM），FM以半交错、重叠的方式自发地聚合，形成不稳定的可溶性纤维蛋白多聚体，进而在FⅩⅢ a催化下共价交联，形成交联纤维蛋白多聚体，即不可溶的纤维蛋白。交联纤维蛋白多聚体在纤溶酶的作用下降解生成大量复杂的长片段X-寡聚体（X-oligomer），这些长片段继续分解生成含有由两个共价结合的D-结构域（D=D，相当于D-二聚体）的大小不一的片段组合，其最终末产物为D=D/E。D-二聚体主要通过肾脏和网状内皮系统从循环中清除。在继发性纤溶时，D-二聚体浓度会增高或呈阳性，但D-二聚体浓度也会随着年龄的增加而增加。
健康人血浆中仅有微量D-二聚体，任何伴纤维蛋白生成增加并随后被纤溶酶降解的情况均可导致D-二聚体浓度增高。D-二聚体是继发性纤溶症的特异性标志物，临床上主要用于深静脉血栓（Deep Venous Thrombosis，DVT）、急性主动脉夹层（Acute Aortic Dissection，AAD）、弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）、新型冠状病毒感染等疾病的风险评估与诊断。D-二聚体检测系统多样，主要采用全血凝集检测法、酶联免疫吸附法（ELISA）、乳胶增强免疫比浊法等方法，但不同检测系统结果存在较大偏差，可能导致临床对检测结果产生误解，因此在临床应用过程中应谨慎，评价时必须结合临床概率估计。
生成与代谢
产生条件
当血管破损引起出血时，局部出现包括血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程的生理性止血。凝血系统一旦被激活，抗凝和纤溶系统也被相继激活，使止血反应限制在损伤局部，以保持全身血液的流体状态。正常机体的凝血、抗凝和纤溶系统之间处于动态平衡。这样既可以有效止血，又可防止凝血的扩大化，保证血液的正常流动。因此，当机体抗凝或纤溶系统功能异常时，可发生凝血与抗凝血平衡紊乱，产生出血或血栓形成倾向。
由于D-二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白多聚体的产物。原发性纤溶亢进时，因血中没有纤维蛋白多聚体形成，故D-二聚体并不增高。只有在继发性纤溶亢进时，血液中才会出现D-二聚体。
生成过程
纤维蛋白原的降解
纤溶酶作用于纤维蛋白原，首先释放出纤维蛋白肽B𝛽1−42和α链的多肽链，将β链的氨基末端缓慢地裂解，释放出含纤维蛋白肽B的多肽。这个分子量为250kDa的分子即X片段（含有D-E-D区），是纤维蛋白原的凝集形式。纤溶酶进一步切断碎片X一侧的D区，产生游离的碎片D和另一侧的碎片Y（含有D−E区），最后又切断碎片Y分离出碎片D和E。结果纤维蛋白原最后降解出两个碎片D和一个碎片E。Y、D和E片段都是非凝集性的，事实上它们可以抑制纤维蛋白原的聚合。
可溶性纤维蛋白的降解
纤维蛋白原经凝血酶的水解作用，首先释放出纤维蛋白肽A𝛼1−16和肽B𝛽1−14，产生可溶性纤维蛋白单体；纤溶酶作用于可溶性纤维蛋白，水解后又释放出碎片A、B、c，其中纤维蛋白肽为B𝛽15−42；然后进一步由碎片X至碎片D、E的水解过程与纤溶酶裂解纤维蛋白原的过程相似。
交联纤维蛋白的降解
纤维蛋白原经凝血酶和因子XIII a的作用，使邻近纤维蛋白单体的D区与D区或D区与E区形成共价键结合，成为交联纤维蛋白；再经纤溶酶的水解，其最大特点是使首尾相连的纤维蛋白，切割成D-二聚体（DD）、DD/E、YD/DY、YY/DXD等配位化合物及游离的碎片E和D等。
代谢
D-二聚体在血液中的存在是生理性的，代表了凝血和纤蛋白溶解之间的持续平衡。从其形成之时起，D-二聚体在大约两小时内开始在血液中检测到，在体内的半衰期约为6h。手术后，D-二聚体增加，约一周达到峰值，然后每天减少5-10%；它至少可以检测到一个月。D-二聚体可通过血管壁的内皮层转移到细胞间隙进行调节，被血细胞吸收，并通过肾脏和网状内皮系统从循环中清除。
临床意义
生理情况下有2%∼3%的血浆纤维蛋白原可转化为纤维蛋白然后被降解，因此健康人血浆中仅有微量D-二聚体。任何伴纤维蛋白生成增加并随后被纤溶酸降解的情况均可导致D-二聚体浓度增高，包括活动性深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）和弥散性血管内凝血，其敏感性高而特异性低，评价时必须结合临床概率估计。阴性结果对于低概率患者可排除DVT或PE诊断，但对高概率患者无帮助；阳性结果不能据此诊断DVT或PE，因为假阳性很多，老年、妊娠或产后妇女、感染、手术、烧伤、创伤、肿瘦、动脉瘦破裂、主动脉夹层、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中或其他住院患者均可出现D-二聚体浓度增高。
血栓前状态与血栓性疾病
活动性深静脉血栓形成（DVT）与肺栓塞（PE）时，血浆D-二聚体水平显著升高。血浆D-二聚体阴性是排除深静脉血栓形成和肺栓塞的重要指标。动脉血栓性疾病，如冠心病、动脉粥样硬化等，血浆D-二聚体水平增高一般不如静脉血栓性疾病显著。
弥散性血管内凝血早期诊断依据
D-二聚体是弥散性血管内凝血（DIC）早期诊断的重要依据，其检测呈阳性或水平增高早于FDPs的变化。FDPs和D-二聚体联合测定有利于提高DIC实验室诊断的灵敏度和特异性（95%以上），尤其是对早期DIC的诊断更有意义。
继发性纤溶症和原发性纤溶症鉴别诊断
血浆D-二聚体是继发性纤溶症和原发性纤溶症鉴别诊断的重要指标。原发性纤溶亢进时，由于无血栓形成，仅有血浆FDPs水平增高，D-二聚体水平一般不增高。D-二聚体是继发性纤溶症的特异性标志物。
溶栓治疗效果观察指标
血浆D-二聚体可作为溶栓治疗效果观察的指标。溶栓治疗有效时，血浆D-二聚体水平迅速升高后很快下降。如血浆D-二聚体水平升高后维持一定的高水平，表示溶栓不足。D-二聚体监测溶栓治疗比FDPs更有意义。
其他
临床应用
在静脉血栓栓塞症中的应用
静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢，导致腿部肿胀和疼痛。PE多是由于DVT血栓脱落（通常来自下肢深静脉系统）阻塞肺动脉或其分支引起。
D-二聚体用于下肢DVT的排除诊断：发生下肢DVT时，血液中D-二聚体的浓度升高。患者近期有手术、严重外伤、骨折或肢体制动、长期卧床、肿瘤等病史，出现下肢肿胀、疼痛、小腿后方和（或）大腿内侧有压痛时，下肢DVT的可能性较大；但当患者无明显血栓发生的诱因，仅表现为下肢肿胀或症状不典型时，易出现漏诊、误诊。根据临床DVT的可能性进行验前概率评分（多采用Wells评分），Wells评分将患有DVT的临床可能性分为高度、中度、低度。对于Wells评分低度可能性的患者，先行D-二聚体检测，阴性（低于cut-off值）则排除DVT，阳性者进一步行血管超声检查；Wells评分中度、高度临床可能性的患者，首选血管超声检查。
D-二聚体对血流动力学稳定、疑似PE患者的诊断非常关键。首先应用Wells评分（原始版或简化版）或校正的Geneva评分（修订版或简化版）对血流动力学稳定的患者进行PE的临床可能性评估。基于PE验前概率评分，推荐中、低度临床可能性的患者进行高敏感度D-二聚体检测，阴性（低于cut-off值）者可排除PE，阳性者进一步行CT肺动脉造影（CTPA）检查，明确PE的诊断。对临床可能（两分类法）或高度可能（三分类法）疑似PE的患者，推荐直接行CTPA检查，以明确PE的诊断。对于血流动力学不稳定的疑似PE患者，D-二聚体可不作为初始诊断的必要检查。
在急性主动脉夹层中的应用
急性主动脉夹层（AAD），是指人体主动脉（主动脉）的内层形成溃疡或裂口，血液从裂口涌入，导致主动脉内层和中层分离形成夹层的一类急性疾病。AAD患者的血液可在夹层中凝固形成假腔内血栓，引起D-二聚体升高。AAD发病急，死亡率高，临床表现多种多样，易与急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndromes，ACS）、PE等严重疾病混淆，因此早期快速诊断或排除诊断对挽救AAD患者的生命极为重要。
D-二聚体阴性用于低度临床可能AAD的排除诊断：一项纳入1850例患者的多中心研究显示，D-二聚体阴性结合AAD验前概率评分为低度临床可能性，对AAD的阴性预测值可达到99.7%。一项纳入437例疑似AAD患者前瞻性队列研究的系统综述显示，D-二聚体结果\u003c100μg/L、FEU可100%排除AAD。一项关于中国人群的研究显示，在纳入的260例疑似AAD患者中，D-二聚体阴性对AAD的阴性预测值可达到99.2%。因此，与在VTE中的应用类似，结合验前概率评分，临床评估为低度可能性，结合D-二聚体的阴性结果可以用于AAD的排除诊断。
D-二聚体用于胸痛患者的快速判断：基于AAD的发病机制，假腔内血栓的形成可使D-二聚体显著升高。有研究发现在急诊胸痛的患者中，D-二聚体\u003e1600μg/L对AAD诊断有一定的提示价值，尽管D-二聚体水平升高不能区分AAD和PE，但可以帮助快速判断是否需要行紧急胸部CT扫描，以确认或排除这两种疾病。
AAD患者容易误诊为ACS。对有胸痛表现的患者，心电图+肌钙蛋白+D-二聚体有助于进行快速鉴别，并判断是否需要进一步的影像学检查。临床低度可能性患者D-二聚体阴性可以排除AAD；而临床高度可能性患者，即便D-二聚体测试结果阴性，仍然不能排除AAD，应直接进行CT血管造影。
在弥散性血管内凝血中的应用
弥散性血管内凝血（DIC），是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系，导致凝血激活，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。DIC发病凶险，死亡率高，及时诊断DIC对此类患者具有重要意义。
多种病理生理因素均可导致D-二聚体升高，单独D-二聚体检测并不适宜用于DIC的诊断，但正常的D-二聚体可以排除DIC。国际血栓与止血学会（ISTH）推荐强调实验室标志物的显性DIC标准，增加了D-二聚体作为除FDPs之外的另一种FRMs，同时将是否患有相关的潜在疾病作为诊断的前提；但在临床应用中，如何判断D-二聚体的增加幅度给临床带来困惑，并且D-二聚体的检测难以标准化，不同检测系统的结果间存在较大差异，因此每个检测系统应评估其相应的诊断DIC的cut-off值。此外，对DIC患者进行D-二聚体的连续监测也可为疾病进行性变化提供临床证据，从而指导临床评估和调整治疗策略。
在新型冠状病毒感染中的应用
新型冠状病毒感染（COVID-19）患者因内皮损伤、凝血系统激活以及纤溶抑制，可表现为以高凝为主的凝血紊乱，纤维蛋白过度生成（血栓形成）可致循环微血管和（或）大血管堵塞，继而导致多器官功能衰竭。D-二聚体水平升高是COVID-19相关凝血病最常见的特征。D-二聚体预测COVID-19患者VTE风险的价值已被大量临床研究证实，例如法国的一项多中心研究显示，D-二聚体升高（\u003e3000μg/L）和白细胞计数升高（≥12.0×109/L）并存时与PE显著相关。在众多临床实验室指标中，D-二聚体具有最高的VTE预测价值。除了感染急性期，有研究显示D-二聚体峰值水平较高（\u003e3000μg/L）的COVID-19患者，治愈出院后发生VTE的风险也要升高约4倍。多项研究表明COVID-19患者入院时D-二聚体水平与病情进展密切相关，高水平D-二聚体往往提示较差的预后，甚至死亡。此外，一些研究证实D-二聚体水平升高是COVID-19新型冠状病毒疫苗接种后疫苗诱导的血小板减少和血栓形成的重要预测因子。总之，D-二聚体检测在COVID-19中有预后评估、VTE风险评估、抗凝治疗指导等多方面的应用价值，但其针对各种应用的合适cut-off值和成本效益尚需明确。
在抗凝治疗中的应用
D-二聚体可预测口服抗凝治疗患者的不良预后。抗凝治疗可降低D-二聚体水平，VTE患者急性期后抗凝期间若D-二聚体阳性，其后续血栓复发风险是D-二聚体阴性患者的2~3倍。对于房颤患者，D-二聚体可以预测口服抗凝药治疗过程中的心血管事件。并且，D-二聚体测试数据可用于指导VTE患者口服抗凝药的停药与延长治疗。一项纳入528例受试者的前瞻性研究显示，VTE患者在接受3个月抗凝治疗后，D-二聚体水平正常患者的血栓复发风险低，可以安全停药；水平异常患者则建议继续抗凝治疗。这一结论也得到了后续一项包含410例受试者的多中心队列研究的验证。
D-二聚体测试数据还可用于指导VTE患者停药后是否需要恢复抗凝治疗：一项纳入619例受试者的多中心、前瞻性随机对照临床研究（PROLONG研究）发现，在VTE患者停止抗凝后1个月检测D-二聚体水平，其中227例（36.7%）患者D-二聚体表现为阳性，将此227例患者随机分为恢复抗凝组和不恢复抗凝组，结果显示相较于不恢复抗凝组患者，恢复抗凝组患者VTE复发风险显著降低。因此该研究建议VTE患者停药后1个月检测D-二聚体，若结果阳性，建议恢复抗凝。后续完成的PROLONGⅡ研究进一步发现，VTE患者停药1个月检测D-二聚体，阴性患者此后应每2个月检测1次D-二聚体；如果D-二聚体结果异常，血栓复发风险依然高于持续阴性的停药患者，建议恢复抗凝。
在肿瘤中的应用
肿瘤患者VTE风险评估，肿瘤患者血栓形成风险增加，VTE是肿瘤患者第二大死因。基于常规cut-off值的D-二聚体水平对VTE诊断的特异性较差，但D-二聚体可用于中到低临床可能性患者VTE的排除。有研究证实在风险评估模型（Khorana评分）中增加D-二聚体水平的测定可以进一步提高VTE风险预测能力。
D-二聚体与肿瘤筛查及预后判断：肿瘤引起的凝血激活与肿瘤的生长密切相关。在没有血栓形成的乳腺癌、前列腺癌、肺癌及妇科学肿瘤患者中即可能存在D-二聚体水平升高。D-二聚体水平升高可能是组织因子异常活跃的结果，这提示一般人群中出现不明原因的D-二聚体升高时，要考虑对肿瘤的排查。远处转移是肿瘤患者预后不良的主要原因，凝血与纤溶激活伴随肿瘤生长、转移、血栓形成和血管生成全过程。荟萃分析表明不同类型实体肿瘤患者治疗前血浆D-二聚体升高与不良生存率相关，因此，血浆D-二聚体水平可能有助于评估肿瘤患者的预后。
在妊娠期中的应用
妊娠期受激素水平等影响，血液中纤维蛋白原、FⅦ等凝血因子水平增加，抗凝蛋白活性降低，使机体呈现出高凝倾向以减少母体分娩时的出血，因此，妊娠期健康女性D-二聚体可生理性增高，且水平随孕周的增加而逐渐上升。妊娠期D-二聚体的正常参考区间不同于正常人群，有部分研究建立了针对不同妊娠周期的D-二聚体参考区间，但受采血时机不同、人群选择偏倚、检测平台差异等多种因素影响，目前尚无广泛接受的妊娠期D-二聚体正常参考区间。
检测
D-二聚体检测受众多因素影响，遇到可疑或与患者临床表现不相符的结果时，应综合考虑检验前、中、后的潜在影响因素。
标本采集
可使用血浆或全血样本进行D-二聚体检测。单独的D-二聚体检测可选择柠檬酸盐、肝素或乙二胺四乙酸（乙二胺四乙酸二钠）抗凝样本，但肝素和EDTA会影响凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ等的检测，而其常与D-二聚体共同送检。因此，目前“临床和实验室标准协会（CLSI）和世界卫生组织（WHO）推荐采用含3.2%（105~109mmol/L）柠檬酸钠的抗凝血浆进行D-二聚体检测，血液与抗凝剂比例为9∶1。
依照WS/T 359-2011的要求采集标本。采样量偏低可能导致D-二聚体结果偏低，样本中有血凝块则可导致D-二聚体结果偏高。实验室在分析前及审核显著异常结果时应检查样本质量，以确保结果的准确性。
标本处理和保存
样本应在室温环境（15~22℃）下、尽可能短的时间内（通常\u003c1h）转运至实验室，样本测试前可于室温或4℃保存24h。对于标本类型要求为血浆的检测系统，推荐以1500×g离心15min获取乏血小板血浆。提高离心力可缩短离心时间，有助于改善急诊样本周转时间，但实验室需验证所用离心条件的可靠性。
依照WS/T 359-2011的要求对标本进行处理和保存。特殊情况依照厂商说明书和实验室内部要求；如使用冰冻血浆标本，检测前将其置于37℃水浴快速复溶约5分钟（复溶时间与标本体积有关），检测前标本应充分混匀；血浆标本置于-20℃～-80℃条件下，保存时间为2年。
分析干扰因素
现有研究多数未发现一般程度的脂血、黄疸对D-二聚体检测有明显影响，但这些研究多基于某个特定的检测系统，不能代表所有检测系统。严重的脂血可通过将血浆高速离心（例如室温下10000×g离心10min）后吸取下层血浆的方法减少影响。不同原因造成的标本溶血对D-二聚体检测结果的影响各异，干扰程度也与检测方法学相关。尽管CLSI建议拒收所有溶血标本，但临床上大部分溶血标本的溶血程度不严重，实验室也缺乏手段来快速判断标本是否为体外溶血，因此标本中较低浓度的游离血色素（Hb\u003c3.0g/L）对D-二聚体检测的干扰一般是可接受的。对于此类标本的拒收原则建议结合制造商声明和实验室自己的质量规则或标准操作程序来确定。
类风湿因子可与检测试剂中的D-二聚体单克隆抗体结合，导致D-二聚体假性升高。风疹、带状疱疹等病毒感染后可引起机体产生嗜异性抗体，嗜异性抗体的存在可使基于免疫法检测所得的D-二聚体结果假性升高。当出现无法解释的D-二聚体升高时应怀疑嗜异性抗体干扰。嗜异性抗体拮抗剂可消除该干扰，但不同品牌D-二聚体检测试剂中阻断剂的效力各异，实验室应了解所用试剂的抗嗜异性抗体干扰能力。另外，与其他D-二聚体检测方法比较或同时检测FDPs也有助于发现这类干扰。
副蛋白血症（如多发性骨髓瘤、意义未明单克隆免疫球蛋白血症）可能导致D-二聚体假阳性，但副蛋白对D-二聚体检测的影响存在个体化差异，某些患者体内的副蛋白对特定制造商使用的抗体具有特异性干扰。
此外，多种生理状态及药物的使用均可出现D-二聚体升高。生理因素包括高龄、妊娠、剧烈运动后，药物因素包括应用血凝酶类药、降纤药、溶栓药、粒细胞集落刺激因子等，干扰因素包括样本体外凝血激活（血凝块形成）、类风湿因子、嗜异性抗体、副蛋白等。
不同检测方法的特点
用单克隆抗体识别全血或血浆中的D-二聚体表位是D-二聚体检测的基本原理。根据试剂和检测系统对静脉血栓栓塞症（VTE）的诊断效能，可分为高敏感度（≥95%）和中等敏感度（80%~94%）两类。实验室常用的商品化D-二聚体检测方法主要包括以下几种：
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推荐意见：（1）同一医疗机构应采用同一种D-二聚体检测方法（强推荐）；（2）不同检测系统间D-二聚体检测结果难以相互比较，连续检测建议使用同一检测系统（强推荐）；（3）检验工作者应熟悉本实验室D-二聚体检测的方法、检测敏感度和阴性预测值等（强推荐）。
质量要求与性能评价
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推荐意见：（1）D-二聚体检测的批内精密度：正常质控品或血浆标本CV应≤15%，异常质控品或血浆标本CV应≤10%；日间精密度CV应≤15%，当D-二聚体用于VTE排除诊断时，应设置质控靶值水平在cut-off值附近的室内质控，且cut-off值检测结果的日间精密度CV应≤7.5%（强推荐）；（2）D-二聚体在cut-off值浓度水平处的敏感度应≥97%，阴性预测值应≥98%（可信区间的下限≥95%）（强推荐）。
历史
1973年，两大研究团队同时报告了通过纤溶酶水解作用，发现人类和牛类纤维蛋白中存在着独特的片段。这一片段随即被命名为“D-二聚体”，认为其检测被证明可能是“有用的诊断手段”。D-二聚体测定在70年代便应用于临床诊断，主要作为识别弥散性血管内凝血（DIC）的标记。随着D-二聚体性能特征的测定技术有了改善，D-二聚体的应用逐渐扩展到急性血栓形成等医疗领域。到了1983年，戴维·赖拉特（David B. Rylatt）等人首先采用单克隆抗体（乳胶凝集法）检测D-二聚体。此后，D-二聚体测定已成为临床医生诊断算法中的关键一环，用于排除深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）风险，并也被用于预测患者停用抗凝剂后出现血栓复发的风险。
理化性质
D-二聚体是纤溶酶溶解纤维蛋白凝块形成的小分子物质，是最简单的纤维蛋白降解产物，其分子量180～230kD，等电点4.9～5.3，在280nm处摩尔消光系数为17.8。
参考资料
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活化凝血因子ⅩⅢ.术语在线.2024-05-15
D-dimer antigen: current concepts and future prospects.ashpublications.2024-05-15
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D-二聚体定量检测PDF.卫健委网站.2024-05-01
Review of D-dimer testing: Good, Bad, and Ugly.ResearchGate.2024-04-14
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