胆道闭锁
胆道闭锁（biliary atresia，BA），曾称为先天性胆道闭锁，是以炎症、纤维化及肝外胆道阻塞为特征的一种进行性的炎性胆道疾病。欧美国家活产儿发病率为1/（14000~20000）；亚洲高发，活产儿发病率可达1.48/10000。女婴发病率高于男婴，男∶女约为1∶2。2023年该病被列入中原地区《第二批罕见病目录》。
胆道闭锁有Kasai分型、Davenport分型、Ohi分型三类分型，其中推荐用于临床分型的为Kasai分型，即按肝外胆管闭锁不同部位分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。该病病因尚未明确，主要有围产期学说及胚胎学说两种，其中围产期学说主要指正常的胆道系统已经发育完好，围产期的病毒感染引发的免疫应答导致；胚胎学说主要指在胚胎发育过程中胆道受到了某种损伤，继而在出生时表现出胆道的畸形。临床上，主要表现为新生儿的持续性、渐进性黄疸，伴有白陶土样便和深黄色尿。该病诊断需要根据病史、查体及血液学检查、超声检查、肝活检等辅助检查进行综合分析。在治疗上，主要采用Kasai肝门空肠吻合术，术后用药包括激素、抗生素、利胆药、保肝药等，可能出现胆管炎、门静脉高压、黄疸等并发症。对于Kasai术后效果不佳，或出现失代偿期肝硬化、肝衰竭、门静脉高压导致的反复消化道出血等肝移植适应证的患儿，可行肝移植手术。在不行手术治疗的情况下，患儿2岁内会死亡；Kasai手术和肝移植术后总的10年生存率为90%。
“胆道闭锁”一词最早由苏格兰爱登堡皇家儿童医院约翰·汤姆森（John Thomson）于1882年首次应用，1916年病理学家霍姆斯（Holmes）将胆道闭锁分为“可治型”和“不可治型”。1928年莱德（Ladd）首次报道了手术治疗胆道闭锁成功。1959年日本葛西（Kasai）报道应用肝门空肠吻合术成功治疗了“不可治型”胆道闭锁。
分型
Kasai分型
按肝外胆管闭锁不同部位进行分型：
Ⅰ型（5%）：胆总管闭锁。闭锁近端有开放的胆管，因此胆囊内含胆汁。包括树枝样（tree-like）和南岳云雾茶状（cloudy）。
Ⅱ型（3%）：肝总管闭锁。胆囊内不含胆汁，但肝总管解剖横断后近端可看到管腔内含胆汁的左右肝管。
Ⅲ型（>90%）：肝门部闭锁。即肝外胆道完全闭锁。
Davenport分型
特发性/孤立型，巨细胞病毒相关型（IgM）、囊肿型、综合征型（合并多脾及内脏转位）。其中，囊肿型BA（5%）是一类特殊类型的BA，囊肿内含有黏液或胆汁，囊壁较厚且囊肿与肝内胆道无交通。
Ohi分型
按照Kasai标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型；Ⅲ型闭锁远端胆管形态分为通畅型、纤维条索型、发育不良型、混合型；近端胆管形态分为扩张型、发育不全型、胆湖型、纤维条索型、纤维斑块型及发育不良型。
病因
胆道闭锁的病因尚未明确。有以下2种学说：
围产期学说
正常的胆道系统已经发育完好，围产期的病毒感染引发的免疫应答导致肝外胆道的炎症和纤维化，可能相关的病毒有呼肠孤病毒科、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、人类乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、轮状病毒及EB病毒。有研究报道胆道对于dsRNA病毒的天然免疫应答可能是BA发病机制之一。
胚胎学说
在胚胎发育过程中胆道受到了某种损伤，继而在出生时表现出胆道的畸形。相对应的，解剖学的因素（如肝动脉畸形）也可致出生时表现胆管闭塞。胚胎型BA常并发先天性心脏病、消化道和泌尿系畸形，其中，胆道闭锁脾脏畸形（BASM）综合征最为人们所重视，其发病率为5%。
流行病学
胆道闭锁发病率具有种族和地区差异。非白种人胆道闭锁发病率是白种人的两倍，亚洲发病率高于欧美。欧美国家活产儿发病率为1/（14000~20000）；亚洲高发，活产儿发病率可达1.48/10000。法国：0.51/10000，英国：0.60/10000，瑞士：0.56/10000，北美：1/10000，日本：1.04/10000。中国大陆相关BA发病率数据统计不全面，中国台湾地区为1.78/10000。女婴发病率高于男婴，男∶女约为1∶2。
病理学
胆道缩窄性发育畸形大多为胆道闭锁，仅极少数呈狭窄改变。胆管闭锁所致梗阻性黄疸，造成肝淤胆肿大、变硬，呈暗绿或褐绿色，肝细胞损害致肝功能异常。若胆道梗阻不能及时解除，则可发展为胆汁性肝硬化，晚期为不可逆性改变。
临床表现
主要表现
伴发畸形
胆道闭锁并脾脏发育异常综合征（BASM）是指胆道闭锁合并脾脏畸形（双脾、无脾、多脾），以及其他畸形，如十二指肠前门静脉、奇静脉引流的下腔静脉缺失、非典型肝动脉、内脏转位、肠旋转不良、双叶右肺、心脏和胰腺畸形、腹腔内脏转位等。其中腹腔内脏转位患儿，预后差，尤其是伴发严重心脏畸形患儿术后易出现肝肺综合征，病死率较高。
检查诊断
胆道闭锁的术前诊断需要根据病史、查体及辅助检查进行综合分析。
病史采集
查体
在西方国家，大多数患儿在2月龄之前确诊，此时患儿无严重的肝脏纤维化及门静脉高压出现。多数患儿表现出程度不一的黄疸，有些患儿除黄疸外还表现有肝脾大。粪便检查是体检的重要组成部分。异常粪便颜色包括白陶土色至浅黄色，正常粪便颜色包括黄色至绿色。患儿出现大便颜色异常时间存在差异，但粪卡筛查能够提醒患儿家长及时就医，及早确诊。粪卡筛查已经在日本、加拿大、瑞士等国家，以及中国台湾地区广泛开展，大大降低了Kasai手术日龄，提高了自体肝生存率。
辅助检查
胆红素筛查
经皮胆红素测定属无创操作，简单易行，其测出胆红素值与血清胆红素水平呈直线相关，可对黄疸患儿做连续性动态观察。
血液学检查
包括肝功能、凝血、全血细胞计数等。此外，先天性病毒感染的血清学检查、自体免疫性疾病、α1胰蛋白酶抑制剂以及相关的基因检查（HLAB12，CFC1）也较常应用。
血清胆红素水平升高≥300mg/ml，直接胆红素水平占总胆红素50%以上时，可怀疑胆道闭锁。谷氨酰转移酶（GGT）是胆管系统损伤敏感指标，GGT增高可表示胆管梗阻。血清胆汁酸升高提示有胆管梗阻及肝细胞损害，但其影响因素较多。
超声检查
超声检查可以反复使用、非侵入性和经济性较高。如果胆囊形态不规则，胆囊不可见或者长度小于1.5cm，或胆囊囊壁僵硬而毛糙、厚度不均，胆囊收缩率在20%以下，则认为胆囊发育异常。若胆囊呈条索状或无囊腔，进食前后胆囊体积没有明显变化，对胆道闭锁筛查有提示作用。主要参考指标有肝门纤维斑块、胆囊形态改变、肝动脉增粗、肝包膜下血流信号增多及肝硬度。肝门区纤维斑块是肝外胆管纤维化残留于门静脉分叉处、回声反射增强区域，存在则高度怀疑胆道闭锁。胆道闭锁患儿的肝动脉直径显著大于同年龄非胆道闭锁婴儿。超声发现胆道闭锁肝脏包膜下血流信号明显高于非胆道闭锁婴儿，但影响因素较多。Fibroscan是一种基于剪力波技术的弹性成像测量方法，可以检测肝纤维化，在鉴别胆道闭锁与非胆道闭锁中有一定价值。
放射性核素肝胆显像
胆囊或肠道中无放射性核素显影，可考虑胆管梗阻。缺点：其他胆汁淤积性疾病亦可造成该结果，假阳性率较高。
磁共振胰胆管成像
磁共振胰胆管成像（MRCP）结合薄层扫描各角度观察均未见肝外胆管显示，或见到不连续肝外胆管结构应考虑胆管梗阻，但假阳性率较高。
十二指肠引流液检查
对十二指肠液进行胆红素测定判断胆管梗阻。缺点是有创，假阳性率高，临床上使用较少。
经内镜逆行胰胆管造影
内镜逆行胰胆管造影（ERCP）在直视下纤维十二指肠镜通过十二指肠乳头插入胆管进行造影，显示肝外胆管系统则排除胆道闭锁。小于3个月的婴儿较难进行，可诱发胰腺炎和胆管炎。
肝组织病理检查
肝组织病理检查应在生后6周后进行，组织取样方式分为术前肝活检和术中肝活检。胆道闭锁患儿肝组织切片镜下可见：胆管增生、胆栓形成、胆汁淤积、汇管区炎症细胞浸润、汇管区纤维化及桥接坏死、胆管板发育异常等。肝活检对鉴别诊断胆管发育不良、遗传代谢性肝病及其他胆汁淤积性疾病有比较重要的意义，可评价肝脏损伤程度及肝内胆汁淤积情况。术前肝活检受年龄限制，可有假阴性结果，需多次穿刺明确诊断。术中肝活检可取组织量相对较多，可作为胆道闭锁的辅助诊断及鉴别诊断方法。
腹腔镜探查及术中胆管造影
胆汁淤积的患儿，常规检查不能确诊时，应尽早进行探查。手术探查可直接观察肝脏淤胆情况、肝被膜下血流及胆囊，可将胆囊置管造影，观察肝外胆管及肠内有无显影，若不显影，不能轻易诊断胆道闭锁。近端胆汁过于黏稠堵塞胆管可造成假阳性，需要反复冲洗或加压注射造影剂，或选择胆总管远端临时阻断造影，避免误诊。若胆囊瘪小或仅胆囊痕迹，无法注入造影剂，应解剖肝门直接观察有无肝管。
鉴别诊断
胆管发育不良
胆管发育不良又称Alagille综合征，患者可有以下5个症状中的至少3种：慢性胆汁淤积、心脏病（常为外周肺动脉狭窄）、骨骼异常（蝶形椎骨）、眼部异常（角膜后胚胎环）、典型的面部特征。患者肝脏症状绝大部分出现于出生后的3个月内，表现各异，可从黄疸、轻度胆汁淤积直到进行性肝衰竭。
酪氨酸血症Ⅰ型
酪氨酸血症Ⅰ型患者可表现身材矮小，肥厚型心肌病，腹水，肝脾肿大，肝功能异常，胰岛细胞增生，肾近端小管损伤，范科尼综合征，低磷血症，肾功能衰竭，智力低下。
先天性胆汁酸合成障碍
先天性胆汁酸合成障碍（CBAS）1型发病年龄各异，从3月龄至成人期均有发病，但多数在婴儿期起病。临床上主要以黄疸、肝大、佝偻病、吸收不良综合征和生长迟缓为最常见症状，一般无瘙痒。2型是引起严重的新生儿进行性胆汁淤积症的重要原因，临床表现为明显黄疸、黑尿、白陶土或浅黄色粪便伴脂肪泻，可出现生长发育障碍，肝脾肿大及凝血功能障碍。3型在新生儿期即出现明显的胆汁淤积、肝硬化和肝功能衰竭。4型患儿在新生儿期出现脂溶性维生素缺乏、血便和轻度胆汁淤积性肝病。
治疗
BA治疗以手术治疗为主。“可治型”BA可行肝管肠吻合术，“不可治型”BA自从1955年葛西（Kasai）首创肝门空肠吻合术后得以行手术治疗。BA的治疗主要包括Kasai手术、术后药物、营养支持治疗以及肝移植。
Kasai肝门空肠吻合术
目的
手术的目的在于将肝门纤维块完全切除、在充分暴露肝门的情况下行肝门空肠吻合，再造肝外胆道。
适应证
明确诊断为胆道闭锁者，且没有以下禁忌证者，可行Kasai手术。
禁忌证
手术方式
手术步骤
Kasai术后用药
激素
激素治疗存在争议，服用类固醇少数患儿会出现一些副作用，如消化道出血和穿孔。可供选择方案包括（但不限于）有2个：
方案1为泼尼松龙4mg·kg-1·d-1，术后肠功能恢复后开始晨服，每天1次，服4周；后减为2mg·kg-1·d-1，服4周；再减为1mg·kg-1·d-1，服4周后停药。
方案2为甲基氢化泼尼松于术后开始静脉注射，使用剂量为10、8、6、5、4、3、2mg·kg-1·d-1，共7d；再日服泼尼松龙2mg·kg-1·d-1，服4周；后减为1mg·kg-1·d-1，服4周后停药。
抗生素
术后静脉滴注三代头孢不短于2周，后改为口服三代头孢3~6个月。
利胆药
熊去氧胆酸有细胞保护作用，可替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸，还可促进肝细胞的分泌作用和免疫调节。口服熊去氧胆酸10~30mg·kg-1·d-1，每天2次，术后进食即可开始服用，一般维持6~24个月。
保肝药
葡醛内酯可与含有羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒结合物由尿排出，具有保护肝脏及解毒作用。复方甘草甜素是肝细胞膜保护剂，减轻肝损伤时局部炎症反应。还可抑制细胞色素C的释放，抑制肝细胞凋亡。
脂肪酸及维生素
术后患儿需常规补充中链脂肪酸和脂溶性维生素A/D/E/K。
术后并发症
胆管炎
诊断标准
无其他部位感染的发热（>38.5℃）、进行性黄疸加重、大便颜色变浅、感染指标升高。
胆管炎分期
早期胆管炎（≤1个月），危害大，发生炎症后局部坏死、肉芽，吻合口瘢痕形成可堵住肝门小胆管，使手术失败或需再次手术。
晚期胆管炎（>1个月），影响胆汁排泄，出现肝脏炎症反应，加重肝硬化。
治疗
应做血微生物培养，使用对微生物敏感性高的抗生素。经验用药可静脉滴注三代头孢联合甲硝唑，或用碳青霉烯类抗生素联合丙种球蛋白。对于反复发作胆管炎的患儿，应做超声检查是否有肝门部胆湖形成或发生肝内囊肿。
门静脉高压
70%~80%长期生存的患儿可出现门静脉高压且30%~40%会发生食管静脉曲张出血，应行内镜监测并结扎曲张静脉，TE也可用于术后食管静脉曲张出血的预测。
营养不良
胆道闭锁患儿常发生脂肪和脂溶性维生素（A、D、E、K）吸收障碍，因此患儿需常规补充中链脂肪酸和脂溶性维生素。手术后大多数患儿的吸收不良会逐渐缓解，但持续性的黄疸可导致代谢性骨病、凝血障碍性疾病、发育停滞以及神经发育缺陷。
全身性疾病
有进行性肝病的患儿有可能发生肝肺综合征。患儿表现不同程度的缺氧和凝血功能障碍，这与肝脏功能严重不良、肺内动静脉分流以及动脉性缺氧有关。
黄疸
大多数患儿在成功行Kasai术后3个月黄疸可清除，良好的胆汁引流某种程度上决定于肝门纤维块组织学上可观察到的小胆管的有无及内径大小，无小胆管的患儿，术后胆汁引流不良，预后差；小胆管内径>150μm的患儿可获得良好的胆汁引流，小胆管内径<20μm则胆汁引流不畅，但这并不是绝对的。持续性黄疸的患儿应除外感染（胆管炎）的可能，并保证实施增强免疫力的计划和营养支持。
疫苗接种
随访
胆道闭锁患儿术后应加强营养支持，术后定期随访。查血常规、肝功能、超声。可疑门静脉高压症患儿建议做胃镜检查。若患儿肝衰竭，腹水增多较快，及时考虑肝移植治疗，为患儿生存争取时间。
肝移植
对于BA治疗，国际上提倡在患儿病情允许的情况下，尽量首先行Kasai手术，这是由于部分患儿可获得长期自肝生存，无需肝移植。尽管如此，Kasai术后效果不佳的患儿，仍需行肝移植。
适应证
失代偿期肝硬化，肝衰竭，门静脉高压导致的反复消化道出血，慢性肝炎引起的生长迟缓、瘙痒症、肝肺综合征、反复发作的胆管炎、肝肾综合征、肝脏恶性肿瘤（胆管癌）。符合上述任何一条或者几条都需要行肝移植术。
手术时机
胆道闭锁Kasai术后3个月，如果总胆红素>100μmol/L应该迅速进行肝移植评估，如果总胆红素在34~100μmol/L，或者胆红素不高，但出现保守治疗效果不佳的胆汁性肝硬化或者门静脉高压，应该考虑行肝移植术前评估。
术前评估与准备
肝移植术前评估应进行肝脏病学评估、营养和发育评估、心肺功能评估、肾脏功能评估、口腔卫生评估、麻醉风险评估、必要的疫苗接种和病毒感染筛查。肝移植术前应该评估回顾患儿的病史、化验检查资料，明确诊断，评估合并症、并发症，并对相关并发症及合并症给予适当的治疗。通过影像学检查评估肝脏血管变异情况。肝移植术前进行营养支持能够改善患儿和移植物的生存率以及神经系统发育的预后。肝病患儿移植前牙源性感染会导致移植手术取消或者延迟，以及肝移植后败血症。移植前应该进行口腔健康评估与管理。如果腹水危及患儿的呼吸功能，且患儿对抗腹水的药物治疗无反应时可采用放腹水或者经颈内静脉门体分流术（TIPS）来进行有效的治疗。慢性肝炎的患儿通常得不到充足的疫苗接种，肝移植前接种疫苗比移植后接种疫苗更容易获得免疫保护。EB病毒和巨细胞病毒可通过病毒特异性血清学检查检出，对进行肝移植评估的所有供受体应当进行此项检查。对于活体肝移植的供体需要进行详细的医学评估与心理评估。
供受体血型不合患儿肝移植术前ABO血型抗体滴度应该低于1∶16。
方式
供体来源
公民逝世后捐献供体（婴儿肝脏、成人肝脏），其中成人肝脏根据需要进行劈离（原位或者体外）；活体供体；多米诺供肝。
供体类型
全肝、肝左外叶、左半肝、右半肝（带或不带肝中静脉）、右后叶、单肝段。
肝移植手术方式
经典术式、背驮式、辅助式。
肝移植术后管理
肝移植术后给予他克莫司或者环孢霉素A为主的免疫抑制方案，联合或不联合霉酚酸酯、甲泼尼龙。其他可选用的免疫抑制剂还包括雷帕霉素等。肝移植术后需定期监测主要免疫抑制剂药物浓度、血常规、肝肾功能、巨细胞病毒、EB病毒、乙肝五项、移植肝脏超声。
术后并发症
移植后早期（术后3个月内）主要的并发症包括肝动脉血栓形成、门静脉血栓形成、败血症、排斥、病毒感染（特别是巨细胞病毒感染症和EB病毒感染）、急性肾损伤、液体失衡。
移植后远期（3个月以上）并发症包括肝动脉血栓形成、门静脉血栓形成、下腔静脉或者肝静脉梗阻、胆管狭窄、腹壁切口疝、免疫抑制剂副作用（特别是慢性肾脏疾病）、高血压、糖尿病、肿瘤的形成（如移植后淋巴增殖性疾病）。
预后
胆道闭锁预后不良与以下因素有关：胆道闭锁类型、伴发畸形、手术时间晚、术后反复发作胆管炎、严重肝脏纤维化。
BA患儿在不行手术治疗的情况下2岁内会死亡。提示预后良好的指征包括：Kasai术后黄疸早期清除（术后3个月内总胆红素<20μmol/L）；肝脏组织活检未发现严重纤维化和巨细胞肝炎；不发生或不反复发生胆管炎。对于BA患儿的长期严密随访是预防严重并发症、保证良好预后的必要条件。
Kasai术后胆管炎可以显著降低术后1、3、5年生存率（80%、51%、23%比 92%、76%、76%，P<0.01）。Kasai术后3个月，如果胆红素恢复正常，在术后10年非移植患儿生存率为75%~90%；如果Kasai术后3个月胆红素仍高，术后3年的非移植患儿生存率为20%。英国对行Kasai手术的BA患儿进行的调查研究显示，术后患儿黄疸清除率为55%，提示如果Kasai手术成功，大多数患儿在儿童阶段无需肝移植。在日本，BA术后5年自肝生存率为80%，术后12年自肝生存率为70%，术后18年生存率接近60%且QoL量（生命质量）表示患儿生活质量佳。Kasai手术和肝移植术后总的10年生存率为90%。有文章统计了Kasai术后生存20年以上胆道闭锁患者的临床资料，其中88%为自肝生存，但自肝生存患者中有60.5%存在肝脏相关的并发症（胆管炎、门静脉高压、消化道出血）。
肝移植治疗胆道闭锁预后良好，胆道闭锁患儿肝移植术后5年生存率为82%~98%。胆道闭锁患儿肝移植术后10年生存率为71%~90%。美国对1976例胆道闭锁肝移植患儿进行随访，10年移植物生存率为73%，患儿生存率为86%。日本肝移植协会统计的日本小儿活体肝移植患儿和移植物的1年、5年、10年、15年和20年的生存率分别为91.6%、91.5%、87.1%、85.4%、84.2%和90.5%、90.4%、84.6%、82%、79.9%。
历史
“胆道闭锁”一词最早由苏格兰爱登堡皇家儿童医院约翰·汤姆森（John Thomson）首次应用，他于1882年报道了死于胆道梗阻的49例新生儿尸检时所发现的胆道异常。1916年约翰斯·霍普金斯（Johns Hopkins）大学的病理学家霍姆斯（Holmes）将82例胆道闭锁患儿肝外胆道残存结构，分为“可治型”和“不可治型”。
1928年莱德（Ladd）首次报道了手术治疗胆道闭锁成功。多年来，外科医生们尝试了许多方法来治疗“不可治”型胆道闭锁，均未获成功。直到1959年日本葛西（Kasai）报道应用肝门空肠吻合术成功治疗了“不可治型”胆道闭锁。
1987年日本开始使用大便比色卡（SCC）筛查胆道闭锁，中国台湾省、欧洲等地也相继开展SCC的早期筛查，这使得胆道闭锁患儿的早期诊断率得到了显著提高。
研究进展
多项研究表明，胆管炎可能是KP（Kasai肝门空肠吻合术）术后患儿短期和长期预后不良的危险因素。术后反复发生的胆管炎如果治疗不当可导致肝硬化、门静脉高压症、肝脏进行性衰竭等严重后果，一旦病情发展到终末阶段，患儿只能选择肝移植治疗。积极的抗感染治疗能够有效的预防术后胆管炎的发生，从而延长自体肝生存时间。
随着人们对胆管炎的不断研究，术后预防性抗生素的种类不断变化。然而，最合适的抗生素或给药时间尚无定论。相关治疗方案在不同中心差异很大。多数医疗中心倾向于能覆盖革兰氏阴性菌和肠球菌的广谱抗生素。中国对于胆管炎发作的相关治疗尚无统一指南，多凭医生经验用药。张璟等认为可以通过体温消退判断抗生素是否起效，一旦抗生素有效，体温都可在24h内消退。
对于胆管炎的综合管理，预防其发生远比发生后的治疗更有意义，及时有针对性的抗生素治疗可以显著降低胆管炎的发病率。随着各国研究的不断进展，预防性抗生素的种类逐渐从二代头孢过渡到三代头孢，再到广谱碳青霉烯类抗生素。出于对患儿健康和成本效益的考虑，抗生素的使用时问也从最初的长期口服逐渐转为短期静脉使用。但是国际上尚未对抗生素的用法及种类得出共识，未来仍需要更多大规模、多中心的随机对照试验研究进行探索。
参考资料
Q44.2 Atresia of bile ducts.ICD-10 Version:2019.2024-06-05
LB20.21 Biliary atresia.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-06-05
关于公布第二批罕见病目录的通知.卫健委网站.2024-06-11