氯氮卓
氯氮卓（chlordiazepoxide）淡黄色结晶粉末，分子式为C16H14ClN3O，分子量为299.75500，密度为1.29g/cm3，熔点为236-236.5ºC，沸点为451ºcat760mmHg。
简介
中文别名：甲氨二氮卓；7-氯-2-甲氨基5-苯基3H-1，4-苯并[a]芘二氮杂卓-4-氧化物
英文名称：Chlordiazepoxide
英文别名：7-Chloro-2-(methylamino)-5-phenyl-3H-1，4-benzodiaze松属4-oxide；10-Chloro-3-hydroxy-N-methyl-2-phenyl-3，6-diazabicyclo[5.4.0]undeca-1，6，8，10-tetraen-5-imine；Librium
CAS号：58-25-3
分子式：C16H14ClN3O
分子量：299.76
外观与性状：淡黄色结晶粉末
密度：1.29g/cm
熔点：236-236.5ºC
闪点：226.6ºC
储存条件：ControlledSubstance,-20ºCFreezer,UnderInertAtmosphere
药典信息
本品为JV-甲基5-苯基7-氯-3H-1，4-苯并[a]芘二氮萆-2-胺-4-氧化物。按干燥品计算，含C1SH„C1N30不得少于99.0%。
性状
本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在乙醚、三氯甲烷或二氯甲烷中溶解，在水中微溶。
吸收系数取本品，精密称定，加盐酸溶液（9-1000)溶解并定量稀释制成每lml中约含15fzg的溶液照紫外-可见分光光度法（附录IVA),在308nm的波长处测定吸光度，吸收系数（£：-。为309〜329。
鉴别
取本品约lOmg,加盐酸溶液（9-1000)10ml溶解后，加碘化铋钾试液1滴，即生成橙红色沉淀。
取本品，加盐酸溶液（9—1000)制成每lml中含7叫的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IVA)测定，在245nm与308nm的波长处有最大吸收。
本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（附录IVC)。
取本品约lOmg,加盐酸溶液（1—2)15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷；溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录01)。
检查
酸性溶液的澄清度取本品0.50g，加盐酸溶液(9-200)25ml，振摇使溶解，溶液应澄清；如发生浑浊，与对照液（取标准铅溶液10ml，加5%碳酸氢钠溶液lml，混匀，再加水Hml)比较，不得更浓。
有关物质避光操作，临用新制。取本品适量,精密称定，加流动相溶解并稀释制成每lml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；另取2-氨基5-氯二苯对照品（杂质I)适量，精密称
定，加流动相溶解并稀释制成每lml中含2(Vg的溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液0.2ml与对照品溶液lml，置同一100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈水（50：50)为流动相；检测波长为254nm。称取氯氮卓对照品约20mg，加流动相5ml振摇使溶解后，加lmol/L盐酸溶液5ml,室温放置约20小时，加lmol/L氢氧化钠5ml，再用流动相稀释至100ml,摇匀，作为系统适用性试验溶液，量取1CV1注人液相色谱仪，记录色谱图。主要色谱峰的出峰顺序为7-氯-5-苯基1，3-二氢-1，4-苯并[a]芘二氮萆-2-酮-4-氧化物（杂质H)、氯氮卓，杂质II相对保留时间约为0.7，二者分离度应大于5.0。取对照溶液10^1注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取对照溶液和供试品溶液各，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质I峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液中杂质：[峰的峰面积（0.1%),如有与杂质n峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液中氯氮苯峰面积(0.2%),其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中氯氮卓峰面积的0.5倍（0.1%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中氯氮罩峰面积的2.5倍（0.5%),小于对照溶液中氯氮卓峰面积0.25倍的色谱峰可忽略不计。
干燥失重取本品，在105°C干燥至恒重，减失重量不得过1.0%(附录WL)。炽灼残渣取本品l.Og,依法检查（附录N),遗留残渣不得过0.1%。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检査（附录1H第二法），含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
取本品约0.3g，精密称定，加乙酸20ml溶解后，加甲基紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.lmol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液（0.lmol/L)相当于29.98mg的C,6H„C1N30。
类别
抗焦虑药，抗惊厥药。
贮藏
遮光，密封保存。
制剂
氯氮罩片。
专家点评
氯氮卓抗焦虑的效果较甲丙氨和羟稍强，但较地西泮、氯丙嗪为弱。抗惊厥作用与苯巴比妥相似。利眠宁不适用于精神分裂症症。
氯氮卓中毒
氯氮卓（利眠宁，甲氨二氮）作用与地西泮相似。口服几乎完全吸收，血浆清除半衰期6～30h，血浆的蛋白结合率96%。本药应用中不良反应少见，安全范围大。致死量约为2g，最小致死血浓度为30mg/L。常用量10mg，3/d。
临床表现
不良反应有嗜睡、头晕、恶心、呕吐及便秘。少数有皮疹、白细胞减少症、月经失调、阳等。偶见中毒性肝炎发生。重度中毒可能发生心脏骤停，循环或呼吸衰竭，甚至危及生命。
长期大量使用可产生耐受性，个别有特异体质者可表现激动，甚至发生攻击行为。
久服可成瘾，停药时会出现戒断症状。
诊断
氯氮卓中毒的诊断要点为
有明确的氯氮卓服用史，出现上述临床表现。
排除其他药物中毒可能性。
治疗
氯氮卓中毒的治疗要点：
同地西泮中毒的治疗。
药理作用
苯二氮卓类为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或异化γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮卓受体相互作用下，主要在中枢神经各部位起突触前和突触后的抑制作用。本类药为苯二氮卓受体的激动剂，苯二氮卓受体为功能性超分子（supramolecular）功能单位，又称为苯二氮卓-GABA受体-亲氮离子配位化合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氮通道的阈值功能。GABA受体激活导致氮通道开放，使氮离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，这个抑制传译为降低神经元的兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯二氮卓类增加氮通道开放的频率，可能增强GABA与其受体的结合或易化GABA受体与氮离子通道的联系来实现。苯二氮卓类还作用在GABA依赖性受体。
①抗焦虑、镇静催眠作用。刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，因GABA在中枢神经系统为抑制性递质，其受体的刺激增强了在脑干网状结构受刺激后的皮质和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。分子药理学学研究体示，减少或拮抗GABA的合成，本类药的镇静催眠作用降低，如增加其浓度则能加强苯二氮卓类药的催眠作用。
②遗忘作用：地西泮和劳拉西泮在治疗剂量时可以干扰记忆通道的建立，从而影响近视记忆。
③抗惊厥作用：部分地可能由于增强突触前抑制，抑制皮质丘脑和边缘系统的致痫灶引起的癫痫活动的扩散，但不能消除病灶的异常活动。
④骨骼肌松弛作用：主要抑制脊髓多突触传出通路，也可能抑制单突触传出通路。地西泮由于起抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制单突触和多突触反射。苯二氮卓类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。
药代动力学
口服易吸收，肌注吸收慢，且不规则。蛋白结合率高。经肝脏代谢，一般先去甲基进而脱氨基氧化，先后变成去甲氯氮卓和去甲地西泮，这两种代谢物都有和本品似的药理学活性。半衰期为5-30小时，属长效药。口服后15-45分钟作用开始，0.5-2小时血药浓度达峰值。血药浓度达稳定需5-14天。经肾脏排泄，长期用药在体内有一定量的蓄积，代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，消除缓慢。
用法用量
成人常用量口服。抗焦虑，一次5—25mg，一日3—4次；老年人或体弱患者，一次5mg，一日2—4次，用量按需要逐渐递增到能耐受。镇静，一次5—10mg，一日15—40mg。失眠，一次10—20mg，睡前服。抗癫痫，一次10—20mg，一日30～60mg。
小儿常用量口服。抗焦虑，6岁以内小儿用量未定。6岁以上小儿从最小量开始，一般一次5mg，每日2—4次，按需可增至一次10mg，每日2—3次。用量达2g以上可致急性中毒，出现动
作失调、言语含糊不清、嗜睡、易惊醒、重者昏迷和呼吸抑制。无特异性拮抗药，可给予对症和一般支持治疗。
对本类药耐受量小的患者初量宜小。尤其是半衰期长的，清除可能减慢，过度镇静、眩晕或共济障碍等中枢神经体症发生机会多；出现呼吸抑制和低血压，常提示已超量或静注过快；
避免长期使用大量而成瘾；长期使用本类药，停药前应逐渐减量，不要骤停；
本类药静注后，应卧床观察3小时以上，劳拉西泮则应观察8小时以上；
本类药品误注入动脉，可引起动脉肌肉痉挛，导致坏；
本类药没有特效的拮抗药，遇有超量或中毒，宜及早进行对症处理，包括催吐或洗胃等，以及呼吸和循环方面支持疗法；如有兴奋异常，不能用巴比妥类药，以免中枢性兴奋加剧或延长中枢神经系的抑制。长期使用突然停药可引起惊厥
不良反应
较少见的不良反应有；精神混乱，情绪抑郁，头痛、恶心、呕吐、排尿障碍等。详见各药项下。老年、体弱、幼儿、肝病和低蛋白血症患者，对本类药的中枢性抑制较敏感。注射用药时容易引起呼吸抑制、低血压、肌无力、心动过缓或心跳停止；高龄衰老、危重、肺功能不全以及心血管功能不稳定等患者，静注过速或与中枢抑制药合用时，发生率更高，情况也更严重。
超量体症有：持续的精神紊乱，嗜睡深沉，震颤，持续的说话不清，站立不稳，心动过缓，呼吸短促或困难，严重的肌无
力。
突然停药后要注意可能发生撤药症状。一般半衰期短或中等的本类药，停药后2—3天出现，半衰期长者则在停药后10—20天发生。
撤药症状：较多见的为睡眠困难，异常的激惹状态和神经质；较少见或罕见的有腹部或胃痉挛、精神错乱、惊厥、肌肉痉挛、恶心或呕吐、颤抖、异常的多汗。严重的撤药症状比较多见于长期服用过量的患者。也有曾在连续服用，血药浓度一直保持在安全有效范围内，几个月后突然停药而发生。失眠反跳现象、神经质、激惹，多数病人为长时期单次夜间服药，撤药后发生。半衰期短的停药后发生快而严重。至于地西泮、氯氮卓等的活性代谢产物即奥沙西泮等在血液内可持续数天至数周，所以停药后如果发生失眠反跳现象，要在10—20天之后才出现。嗜睡，便秘，剂量过大时脊髓小脑性共济失调，癃闭，皮疹，乏力，头痛。偶见中毒性肝炎，白细胞减少症。肝肾功能不全者慎用。老年患者易引起精神病性反应，甚至昏厥。男性患者可引起性功能障碍（或性欲下降）。长期使用突然停药可引起惊厥。
用药禁忌
卟啉病患者慎用或禁用。
1.对某一苯二氮卓类药过敏者，对其他同类药也可能过敏。
2.本类药大都可以通过胎盘。在妊娠初期三个月内，氯氮卓和地西泮有增加胎儿致畸的危险，其他苯二氮卓类药也有此可能，除用作抗癫痫外，在此期间尽量勿用。孕妇长期使用可引起成瘾，使新生儿呈现撤药症状。在妊娠最后数周用于催眠，可使新生儿中枢神经活动有所抑制，在分娩前或分娩时用本类药，可导致新生儿肌张力软弱。
3.氯氮卓、地西泮及其代谢产物可分泌入乳汁，氯硝西泮、西泮、奥沙西泮及其代谢产物也有此可能。由于新生儿代谢本类药较成人慢，乳母服用可使婴儿体内该药及其代谢产物积聚，使婴儿嗜睡，甚至喂养困难，体重减轻。
4.苯二氮卓类药对小儿特别是幼儿的中枢神经异常敏感，新生儿不易
将本类药代谢为无活性的产物，依此中枢神经可持久的抑制。
5.老年人的中枢神经对本类药也常较敏感，静注且可出现呼吸暂停、低血压、心动过缓甚至心跳停止。
6.下列情况应慎用：
（1）中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒；
（2）昏迷或休克时注射地西泮可延长和加重其意识障碍或低血压；
（3）有药物滥用或成瘾史；
（4）癫痫患者突然停药可导致发作；
（5）肝功能损害可延长清除半衰期；
（6）运动过多症，可发生药效反常；
（7）低蛋白血症，可导致患者嗜睡难醒，尤其是氯氮卓和地西泮；
（8）严重的精神抑郁可使病情加重，甚至产生自杀倾向，应采取预防措施，但阿普唑仑可能例外；
（9）重症肌无力的病情可加重；
（10）急性或易于发生的闭角型青光眼发作，因本类药可能有抗胆碱效应；
（11）严重慢性阻塞性肺部病变，可加重通气衰竭；
（12）肾功能损害可延迟本类药的清除半衰期。妊娠期，授乳妇女不宜使用。
性状鉴定
检查
溶出度
避光操作。取本品，照溶出度测定法（附录ⅩC第一法），以盐酸溶液（9→1000）800ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，滤液照分光光度法（附录ⅣA），在308nm波长处测定吸收度，按C16H14ClN3O的吸收系数（Ｅ1cm1%）为319计算出每片的溶出量，限度为标示量的85％，应符合规定。
其他
应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）。
鉴别取本品的细粉适量（约相当于氯氮0.1g），用三氯甲烷30ml分次研磨使氯氮溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣照氯氮项下的鉴别试验，显相同的结果。含量测定取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于氯氮卓30mg），置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）70ml，充分振摇使氯氮溶解，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过；弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置另一100ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录ⅣA），在308nm的波长处测定吸收度，按C16H14ClN3O的吸收系数（Ｅ1cm1%）为319计算，即得。相互作用①与易成瘾的和其他可能成瘾药合用时，成瘾的危险性增加；②饮酒及与全麻药、可乐定、镇痛药、单胺氧化酶A型抑制药和三环抗抑郁药合用时，可彼此相互增效。阿片类镇痛药的用量至少应先减至三分之一，而后按需逐渐增加；③与抗酸药合用时可延迟氯氮卓和地西泮的吸收；④与抗高血压药或与利尿降压药合用于全麻时，可使本类药的降压增效；⑤与钙离子通道拮抗药合用时，可能使低血压加重；⑥与西咪替丁合用时可以抑制由肝脏转化本类药的中间代谢产物如氯氮卓和地西泮，从而使清除减慢，血药浓度升高，但对劳拉西泮可无影响；⑦普洛尔与苯二氮卓类抗惊厥药合用时可导致癫痫发作的类型和频率改变，应及时调整剂量，包括普萘洛尔在内的血药浓度可能明显降低；⑧卡马西平与经肝脏酶系统代谢的苯二氮卓类药，特别是氯硝西泮合用时，由于肝微粒体酶的诱导使卡马西平和本类药的血药浓度下降，清除半衰期缩短；⑨与扑米酮合用，由于药物代谢的改变，可能引起癫痫发作类型改变，需调整扑米酮的用量；⑩与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。生产企业常熟雷允上制药有限公司、常州四药制药有限公司、常州四药制药有限公司、华润双鹤、北京双鹤药业股份有限公司、北京益民药业有限公司、广州白云山光华制药股份有限公司、酒泉大禹制药有限责任公司。
参考资料
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