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奈玛特韦/利托那韦

奈玛特韦/利托那韦

奈玛特韦/利托那韦（Nirmatrelvir/ritonavir）是一种组合包装的用于治疗新冠病毒感染的抗病毒药物，属于复方口服制剂，是由150mg奈玛特韦片和100mg利托那韦片组成，未纳入医保。

主要用于发病5天以内的轻至中型新型冠状病毒感染（COVID-19）且有进展为重症高风险因素的成人患者。

奈玛特韦可以阻止病毒复制，而利托那韦可以减缓奈玛特韦的代谢而提高其在体内的暴露水平，从而使奈玛特韦在体内的作用时间延长，并提高血药浓度，发挥药物的协同作用。

该药是肝药酶（如CYP3A）和转运蛋白（P-gp、BCRP 和 OATP1B1）的抑制剂，与很多药物有药物相互作用，其中不得与高度依赖CYP3A进行清除的且其血药浓度增加可能导致严重甚至危及生命的不良反应的药物联用。

该药不良反应常见腹泻、味觉倒错等，偶见消化不良、呕吐、头晕、肌痛、转氨酶升高等。

医学用途

适应证

结合奈玛特韦/利托那韦药品说明书及中国新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版），该药主要适用于发病5天以内的轻、中型COVID-19且伴有进展为重症高风险因素的成年患者。

COVID-19重症高风险因素主要包括：

注意奈玛特韦/利托那韦不用于无进展为重症的危险因素的有症状患者，或无症状的新型冠状病毒（严重急性呼吸综合征CoV-2）感染者。

制剂与规格

制剂

奈玛特韦/利托那韦是奈玛特韦片和利托那韦片组合包装，为复方制剂，剂型为片剂，未纳入医保。

规格

奈玛特韦片每片150mg，利托那韦片每片100mg。

用法与用量

用法

口服。可与食物同服，也可不与食物同服。片剂需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。

该药为奈玛特韦片与利托那韦片的组合包装。奈玛特韦必须与利托那韦同服。如不与利托那韦同服，奈玛特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。

用量

推荐剂量为奈玛特韦300mg（150mg×2片）联用利托那韦100mg（100mg×1片），一天给药2次，每12小时1次，连续服用5天。在COVID-19确诊及出现症状后5天内尽快服用。如果患者在开始使用该药治疗后因重症或危重COVID-19需要住院，也建议完成5天的治疗。

如果漏服一剂但没有超过通常服药时间的8小时，则应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。如果漏服且超过8小时，不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。

特殊人群

肾损伤

肝损伤

药理机制

奈玛特韦/利托那韦是奈玛特韦片和利托那韦片的组合制剂，其中奈玛特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也称3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，可以抑制SARS-CoV-2 Mpro，使其无法处理多蛋白前体，进而阻止病毒的复制。

此外，奈玛特韦还是细胞色素P4503A酶（CYP3A）的代谢底物，主要由CYP3A4代谢后失活，因此影响CYP3A代谢酶系统的药物会影响奈玛特韦的血药浓度，而利托那韦是CYP3A抑制剂，可以减缓奈玛特韦的代谢，从而提高其在体内的暴露水平，使奈玛特韦在体内的作用时间延长，并提高其血药浓度，发挥药物的协同作用。

药代动力学

健康人群

已在健康受试者中开展了奈玛特韦/利托那韦的药代动力学研究。利托那韦为CYP3A4抑制剂，与奈玛特韦联用后可增加奈玛特韦全身暴露。

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂250mg后AUCinf、AUClast、Cmax的几何均值分别为3513ng•h/mL、3318ng•h/mL、883.1ng/mL，半衰期T1/2约为5.6h；单次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250mg/100mg后AUCinf、AUClast、Cmax的几何均值分别为28220ng•h/mL、27600ng•h/mL、2882ng/mL，半衰期T1/2约为6.9h（见附表1）。

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250mg/100mg~750mg/100mg，奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例。多次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片75mg/100mg~500mg/100mg后，奈玛特韦暴露量增加比例小于剂量增加比例，奈玛特韦在第2天达到稳态。第5天与第10天的暴露相当，蓄积约为第1天的2倍。

吸收

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg后，血浆奈玛特韦Cmax、AUClast、AUCinf的几何均值分别为2210ng/mL、22450h·ng/mL、23010h·ng/mL，T1/2为6h，中位Tmax为3h。血浆利托那韦Cmax、AUClast、AUCinf的几何均值分别为359.3ng/mL、3414h·ng/mL、3599h·ng/mL，T1/2为6h，中位Tmax为4h（见附表2）。

食物对口服吸收的影响

与空腹相比，奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250mg/100mg与高脂餐同服后，AUC升高约1.5%，Cmax升高约15%（见附表3）。

分布

健康受试者单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg后，奈玛特韦和利托那韦的表观分布容积VZ/F分别为109.4L、234.0L。奈玛特韦和利托那韦的人血浆蛋白结合率分别约为69%、98~99%。

代谢

体外研究表明，奈玛特韦是人MDR1（P-gp）和CYP3A的底物，非BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3和OCT2的底物。奈玛特韦主要由CYP3A4代谢，能可逆性和时间依赖性地抑制CYP3A4和MDR1。在临床相关浓度下，奈玛特韦对其它CYP酶无诱导作用，对CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8或CYP1A2无可逆性抑制作用。

人肝微粒体进行的体外研究表明，利托那韦主要是CYP3A的底物，同时也是CYP2D6的底物，CYP2D6参与了异丙噻唑氧化代谢物（M-2）的形成。利托那韦对CYP3A具有抑制作用，对CYP2D6的抑制作用弱于CYP3A。

利托那韦与奈玛特韦联用时，能够抑制奈玛特韦的代谢。奈玛特韦在血浆中主要以原型存在，排泄物（尿液和粪便）存在少量的水解代谢产物M5（12.1%）和M8（4.2%）。

消除

与利托那韦联用时，奈玛特韦主要以原型经肾脏排泄。健康受试者单次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片300/100mg后，尿液和粪便中的排泄量分别为剂量的49.6%、35.3%。

使用14C放射性同位素标记的利托那韦人体研究显示利托那韦主要经肝胆系统清除。粪便中可回收大约86%的放射性同位素标记物，包括部分未被吸收的利托那韦。

特殊人群

不同年龄、体重、性别

尚未考察年龄、体重、性别对奈玛特韦/利托那韦药代动力学的影响。

儿科人群

尚未在年龄＜18岁的受试者中开展临床研究。

种族

多次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片250mg/100mg后，日本受试者的系统暴露低于西方受试者，给药后第5天的稳态AUCtau降低约28%，Cmax降低约23%，Cmin降低约46%（见附表4）。

肾损伤患者

奈玛特韦的暴露量随着肾功能损伤严重程度的增加而增加。

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片100mg/100mg后，与肾功能正常受试者相比，轻度（eGFR ≥60至\u003c90mL/min）、中度（eGFR ≥30至\u003c60mL/min）、重度肾功能损伤（eGFR\u003c30mL/min）受试者的AUCinf增加约24%、87%、204%，Cmax增加约30%、38%、48%（见附表5）。

肝损伤患者

尚未在重度肝损伤受试者中开展临床研究。

单次空腹口服奈玛特韦片/利托那韦片100mg/100mg后，与肝功能正常受试者相比，中度肝功能损伤（Child-Pugh Class B）受试者的血浆奈玛特韦的暴露（AUCinf、Cmax）与健康受试者的暴露相当（见附表6）。

风险与禁忌

不良反应

在经实验室确诊SARS-CoV-2感染的非住院成人受试者中进行的II/III期、随机、双盲、安慰剂对照的C4671005研究（EPIC-HR 研究）中，共2224例有高风险进展为重症的COVID-19成人受试者，接受了至少一剂奈玛特韦/利托那韦300mg/100mg， n=1109）或安慰剂（n=1115）给药。研究药物每12小时服用一次，持续5天。按照出现频率列出了以下不良反应：

常见的不良反应

指发生频率在≥1/100到\u003c1/10的不良反应。如腹泻、味觉倒错。

偶见的不良反应

指发生频率在≥1/1000到\u003c1/100的不良反应。如消化不良、呕吐、胃食管反流病、肌痛、头晕、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。

罕见的不良反应

指发生频率在≥1/10000到\u003c1/1000的不良反应。如食欲减退、头痛、嗅觉异常、焦虑、阿弗他溃疡、结肠炎、口干、粪便松软、胸部不适、呼吸困难、呃逆、口咽疼痛、斑丘疹、皮肤剥脱、血促甲状腺激素（TSH）降低。

禁忌

注意事项

与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险

正在接受经CYP3A代谢药品治疗的患者开始服用该药（一种CYP3A抑制剂），或已接受该药治疗的患者开始服用经CYP3A代谢的药品，均可能升高经CYP3A代谢药品的血浆浓度。使用抑制或诱导CYP3A的药品可能会分别升高或降低该药的浓度。

这些药物相互作用可能导致：

禁止与奈玛特韦/利托那韦联用的药品见附表7，与该药可能有显著相互作用的其他药品见附表10至附表12。在该药治疗之前和期间应考虑该药与其他药品发生相互作用的可能性；应在该药治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。

严重肾损伤

没有关于严重肾功能损伤患者（包括ESRD患者）的临床数据。根据药代动力学数据（见附表5），在严重肾功能损伤患者中使用该药可能会导致过度暴露，并产生潜在毒性。因此，该药不应用于严重肾功能损伤（eGFR\u003c30 mL/min，包括血液透析下的 ESRD患者。

严重肝损伤

目前尚无严重肝损伤患者的药代动力学和临床数据。因此，该药不应用于严重肝损伤的患者。

肝脏毒性

接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用该药。

出现1型艾滋病病毒（HIV-1）耐药的风险

HIV-1感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用奈玛特韦和利托那韦，可能发生HIV-1对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。

辅料

奈玛特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用该药。

奈玛特韦片和利托那韦片每片钠含量低于1mmol（23 mg），即基本上“无钠”。

对驾驶和操作机器能力的影响

目前尚无评估该药对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。

药物相互作用

奈玛特韦/利托那韦是CYP3A的抑制剂，可升高由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。与奈玛特韦/利托那韦联用时，经CYP3A广泛代谢并具有较高首过代谢的药品可能受影响最大而使自身暴露大幅增加。因此，奈玛特韦/利托那韦不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高可能导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用（见附表7）。

在临床相关浓度下，奈玛特韦在体外对CYP2D6、cyp2c9、CYP2C19、CYP2C8 或 CYP1A2无可逆性抑制作用。体外研究结果显示，奈玛特韦可能是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9的诱导剂，临床相关性未知。基于体外数据，奈玛特韦抑制BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3和 OCT2的可能性较低。在临床相关浓度下，奈玛特韦可能抑制MDR1、MATE1、OCT1和OATP1B1。

利托那韦对几种细胞色素 P450（CYP）亚型具有高度亲和力，并可能抑制其氧化作用，顺序如下：CYP3A4\u003eCYP2D6。利托那韦对 P-糖蛋白（P-gp）也具有高度亲和力，对该转运蛋白具有抑制作用。利托那韦可能诱导CYP1A2、CYP2C8、cyp2c9和CYP2C19的葡萄糖醛酸化和氧化作用，从而增加通过这些途径代谢的部分药品的生物转化，并可能导致此类药品的全身暴露量降低，从而降低或缩短其疗效。

只有在获益大于风险时，才应考虑联用可能产生潜在有意义的相互作用的其他CYP3A4底物。

奈玛特韦和利托那韦是CYP3A的底物，因此，诱导CYP3A的药品可能降低奈玛特韦和利托那韦的血浆浓度，从而降低该药的疗效。

与CYP3A诱导剂卡马西平合用

多次口服卡马西平片100~300mg与奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg联用后，与单独给药相比，联合给药的奈玛特韦的 AUCinf和 Cmax分别降低约55%和43%。AUCinf、Cmax校正几何均值比的90%CI分别为44.50%（33.77%~58.65%）、56.82%（47.04%~68.62%）（见附表8）。

与CYP3A抑制剂伊曲康唑合用

多次口服伊曲康唑口服溶液200mg与奈玛特韦片/利托那韦片300mg/100mg联用后，与单独给药相比，奈玛特韦的AUCtau和 Cmax分别增加约39%和19%。奈玛特韦的 AUCinf、Cmax校正几何均值比的90%CI分别为138.82%（129.25%~149.11%）、118.57%（112.50%~124.97%）（见附表9）。

影响利托那韦水平的药物

与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用会降低利托那韦血清水平。这是由于圣约翰草（贯叶连翘）能够诱导药物的代谢酶。因此不得将该药与含有圣约翰草（贯叶连翘）的中草药制剂合用。如果患者正在服用圣约翰草（贯叶连翘），应停止服用，如果可能，还应检查病毒水平。停止服用圣约翰（贯叶连翘）草后利托那韦的水平可能会增加，可能需要调整其使用剂量。停止圣约翰草（贯叶连翘）治疗后，其诱导作用可能还会持续至少两周。

利托那韦的血清水平还可能受到合用药物（如地拉韦定，依非韦仑，苯妥英和利福平）的影响。这些相互作用请参见附表10至附表12药物相互作用的列表。

已有报道称，当利托那韦与丙吡胺、美西律或奈法唑酮合用时，出现过心脏和神经系统事件。不能排除药物相互作用的可能。

除了附表10至附表12的药物相互作用，因为利托那韦蛋白结合率较高，应当考虑药物合用时，由于配伍药物蛋白结合置换，可能会增加治疗和毒性反应。

特殊人群

孕妇及哺乳期妇女用药

有生育潜能的女性

尚无妊娠期间使用该药的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险；育龄女性在该药治疗期间以及治疗结束后 7 天应避免怀孕。

利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者的疗效。应建议使用复方激素类避孕药的患者在该药治疗期间以及停用该药后的一个月经周期内使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法。

妊娠

没有关于妊娠女性使用该药的数据。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用该药。

在大鼠或兔胚胎胎仔发育毒性研究中检测的任何剂量水平下，奈玛特韦对胎仔形态或胚胎-胎仔存活率无相关影响。

大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦，这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比，出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性。

哺乳期

目前尚无哺乳期使用该药的数据。尚不清楚奈玛特韦是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。已发表的数据中，关于人乳中存在利托那韦的报告有限。尚无关于利托那韦对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或药物对泌乳量影响的信息。无法排除对新生儿/婴儿的风险。该药治疗期间以及治疗结束后7天应停止哺乳。

生育力

尚无关于该药或单独使用利托那韦对生育力影响的人体数据。奈玛特韦和利托那韦，单独进行试验，对大鼠生育力均未见影响。

儿童用药

该药在18岁以下患者中的安全性与有效性尚不明确。

老人用药

参考成人用药。目前不建议对老年患者进行剂量调整。在 EPIC-HR研究中接受该药治疗的1109例患者中，140 例（12.62%）为 65 岁及以上。

药物过量

奈玛特韦/利托那韦过量时应予以对症支持性措施，如监测患者生命体征、观察患者的临床状态。该药过量没有特效解毒剂。

历史

2020年7月，科学家首次合成了7mg的奈玛特韦。

2021年3月23日，奈玛特韦/利托那韦进入Ⅰb期临床试验阶段。

2021年4月6日，辉瑞公司在美国化学学会会议上公开奈玛特韦的结构和临床前抗严重急性呼吸综合征CoV-2的数据。

2021年11月5日，辉瑞公司公开奈玛特韦/利托那韦Ⅱ/Ⅲ期临床中期试验的疗效结果。

2021年1月16日，辉瑞公司向美国食品药品监督管理局（FDA）提交奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的紧急使用授权（EUA）申请。

临床数据

该药在经实验室确诊感染SARS-CoV-2的非住院、有症状的成人受试者中开展了一项II/III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（EPIC-HR研究）。该研究纳入受试者为年龄≥18岁，且至少有以下一种进展为重症的高风险因素：糖尿病、超重（BMI\u003e25kg/m2）、慢性肺病、慢性肾病、目前吸烟者、免疫抑制疾病或免疫抑制治疗、心血管疾病、高血压、镰状细胞病、神经发育性疾病、活动性癌症、需要相关医疗性支持、或60岁及以上（不考虑合并疾病）。COVID-19症状发作≤5天的受试者被纳入研究。研究排除了既往有COVID-19感染或COVID-19疫苗接种史的患者。

受试者随机（1:1）接受奈玛特韦300mg/利托那韦100mg或安慰剂，口服给药，每12小时1次，持续5天。主要疗效指标是截至第28天内发生COVID-19相关住院或任何原因死亡的受试者比例。样本量共有2246例。该药组和安慰剂组之间的基线人口统计学和疾病特征分布均衡。

Ⅲ期临床试验结果显示，奈玛特韦/利托那韦能将新冠肺炎患者住院率和死亡风险降低89%。

使用情况

中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》将奈玛特韦/利托那韦作为抗病毒治疗药物写入诊疗方案。

化学信息

奈玛特韦/利托那韦是奈玛特韦片和利托那韦片的组合包装。其中奈玛特韦片的主要成份为奈玛特韦，利托那韦片的主要成为利托那韦。

奈玛特韦

化学名称

（1R，2S，5S）-N-（（1S）-1-氰基2-（（3S）-2-氧代四氢吡咯3-基]乙基）-3-（（2S）-3，3-二甲基2-（2，2，2-三氟乙酰胺基）丁酰基）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷2-甲酰胺

化学结构式

分子式：C23H32F3N5O4

分子量：499.54

性状：粉色椭圆形薄膜衣片，片剂一面凹刻有PFE字样，另一片凹刻有3CL字样，包衣除去后为白色或类白色

利托那韦

化学名称

噻唑5-基甲基[（1S，2R，4S）-1-苄基2-羟基4-[[（2S）-3-甲基-2-[[甲基[[2-（1-甲基乙基）噻唑-4-基]甲基]氨基甲酰基]氨基]丁基]氨基]-5-苯基戊基]氨基甲酸酯

化学结构式

分子式：C37H48N6O5S2

分子量：720.95

性状：白色或类白色薄膜衣片，片剂一面凹刻有H字样，另一片凹刻有R9字样，包衣除去后为白色或类白色

专利

美国食品药品监督管理局发布EUA，该药的核心成分奈玛特韦（代号PF-07321332）的制备工艺及应用发明专利并非辉瑞制药公司所有，而是美国Prades Biosciences公司所有，且已于2021年4月14日首先申请美国专利和世界知识产权组织进行登记备案。2021年9月21日，US11124497和US11174231已获美国授权，2041年4月14日保护期期满。

基于重大疾病全球流行，FDA允许行使EUA法案，将奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的制备工艺专利授权给全球27家制药企业，并将产品提供给全世界95个欠发达、中等发达较贫穷或低收入的国家无偿使用。

2021年12月22日，美国食品药品管理局（FDA）紧急授权奈玛特韦片/利托那韦片组合包装上市，是美国首个治疗COVID-19 的口服药物。

2022年2月11日，国家药品监督管理局（NMPA）按照药品特别审批程序，附条件批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册。