卡介苗
卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）是一种活的减毒牛型结核分枝杆菌（Mycobacterium bovis），由法国医学家卡尔莫特（A.Calmette）和介兰（C.Guerin）经过13年共231次移植后得到减毒无致病力而又能产生特异性免疫力的活结核菌，后来用Calmette和Guerin的名字把这株细菌命名为卡介菌（M. bovis bacillus Calmette-Guerin），而用该菌制备成的减毒活疫苗则称为卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）。
卡介苗可用于预防结核病，还可用于用于肿瘤的辅助治疗等，具有免疫佐剂作用，能增强抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答反应等。卡介苗不能诱导终生免疫，它的免疫保护期限一般只有10~15年。卡介苗接种后2周左右，局部可出现红肿浸润，若随后化脓，形成小渍疡，一般8~12周后结痂。
世界各国在应用卡介苗的长期实践中，充分证明卡介苗效果是可靠的、安全的，但是也存在一些禁忌人群，如：已知对该疫苗的任何成分过敏者；免疫缺陷病、免疫功能低下或正在接受免疫抑制治疗者；妊娠期妇女等。在中国，卡介苗是一类疫苗，也属于免疫规划疫苗。
医学用途
适应证
用法与用量
用于肿瘤的辅助治疗
预防结核
皮内注射法：三角肌处皮肤，用乙醇消毒，待干后注射0.1ml。有明显结核病接触史及1岁以上的儿童或成年人，必须先做结核菌素试验，阴性者方可接种。接种后4～8周才产生免疫力。
儿科用法与用量
预防结核：上臂三角肌外侧皮内注射0.1ml（5～10U）。2～3个月后再做结核菌素试验，阳性的表示接种成功，阴性的应再补种。
制剂与规格
药理机制
以无毒牛型结核分枝杆菌悬液制成。具有免疫佐剂作用，能增强抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答反应。能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进白介素生成。促进T细胞增殖，增强T细胞功能，增强T细胞介导的迟发型超敏反应、宿主抗移植物反应等。也能增强体液免疫反应和天然杀伤细胞（NK）活性。
风险与禁忌
不良反应
药物相互作用
禁忌人群
注意事项
风险提示
2019年12月27日，国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第12期（总第200期）中提到：日本警告冻干卡介苗的脑膜炎风险。
日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布冻干卡介苗（Freeze-Dried BCG Vaccine）应修订药品说明书，在不良反应中添加脑膜炎。冻干卡介苗用于预防结核病。在前3个财政年度中，日本报告了1例结核性脑膜炎。不能排除新型冠状病毒疫苗与该事件间的因果关联性，未收到患者死亡的报告。MHLW及PMDA已得出结论，基于对当前可用证据的调查研究，有必要对药品说明书进行修订。
历史
研发背景
结核病是一种非常古老的疾病，曾经是无药可治、患者极众的世界性的慢性传染病，英国的工业革命酿成结核病的传播和大流行。自罗伯特·科赫（Koch）于1882年发现结核分枝杆菌（结核菌），找到结核病的病原体之后，研制预防结核病的疫苗就是各国科学家孜孜以求的目标。
研发过程
法国医学家卡尔莫特（A.Calmette）（1863—1933）和他的助手兽医学家介兰（C.Guerin）（1872—1961），在总结了以往一系列研究结果后，认识到只有活菌才能产生免疫，关键在于研究出一种能降低结核菌毒性而不影响免疫的方法，经过13年共231次移植，他们认为卡介苗的“残余”毒性已固定，其毒性已不能恢复。1920年，卡尔莫特在医学科学会上第一次报告这株减毒无致病力而又能产生特异性免疫力的活结核分枝杆菌。1928年，法国召开国家科学大会，由Calmette和Guerin给这株细菌命名为卡介菌（M. bovis bacillus Calmette-Guerin），而用该菌制备成的减毒活疫苗则称为卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）。
临床试验
卡介苗的初次人体观察是1921年5月2日，巴黎大学小儿科教授Weill-Halle面对一个在医院中刚出生的婴儿，其母亲患结核病于分娩时死亡，家中只有患结核病的祖母可以照顾该婴儿，在征得卡尔莫特同意之后，该教授用口服菌苗液方法给这名新生儿进行了第一次卡介苗接种，经6个月观察，小孩身体无异常。1924年卡尔莫特又以同样的方法给317名儿童接种，观察相当一段时间后认为无害，并将这一研究结果公布于世，后引起各国医学界的注意，很多国家向卡尔莫特索取菌种进行研究，并着手接种于幼儿。
疫苗菌株
自1924年开始，巴斯德研究院专设卡介苗部，制造并供应世界各国需要的卡介苗菌种，由于卡介菌从来没有被纯化过，后来在不同国家实验室的不同条件下储存和制备成菌苗株，改动了卡介苗的维持条件，形成了表型与基因型各不相同的疫苗生产株。
国际
全球疫苗生产株有莫斯科株（BCG Moscow-368）、保加利亚株（Bulgarian Sofia SL222）、东京172-1株（BCG Tokyo 172-1）、法国巴斯德1173P2株（BCG Pasteur1173P2）、丹麦1331株（BCG Danish1331），以及从丹麦菌株衍生的格兰素1077株（BCG Glaxo1077）、巴西株（BCG Moreau-RJ）等。
中国
中国儿童免疫规划使用的皮内注射用卡介苗的生产用菌株，源于1948年陈正仁、魏锡华及朱宗尧赴丹麦学习考察卡介苗制造与使用情况后引进的丹麦823亚株。此后，由于培养方式的差异，逐渐形成北京株D1、上海株D2及差异甚大的兰州株（D2L）。
为确保菌株特性的稳定，1979年上海株D2连续在无胆汁苏通培养基传代10次后冻干保存，称为卡介菌D2PB302菌株（国内外总计传1155代，简称“D2-1155”）。20世纪80年代，中国还曾引进巴西株和日本172菌株进行疫苗生产。
为确保疫苗质量，中国进行了长达三十余年的卡介苗选种研究，在1992年，卫生部宣布卡介菌D2PB302菌株为中国皮内注射卡介苗生产用菌株。
临床数据
疫苗效力
卡介苗不能像其他减毒活疫苗，如牛痘苗和麻疹疫苗那样诱导终生免疫，它的免疫保护期限一般只有10~15年。
虽然卡介苗对成人保护效果存在着争议，但其对儿童重症结核病如粟粒性结核和结核性脑膜炎的免疫保护还是十分显著且毋庸置疑的。在数十次的临床实验中，卡介苗对脑膜炎和粟粒性结核的保护效果都很好，其保护力在随机取样的大规模现场试验中波动于65%~95%，平均为86%；而在以病例为参考的临床试验中则波动于61%~84%，平均为75%。由此可见，卡介苗功效显著，数十年来已拯救了数百万儿童的生命。
疫苗安全
卡介苗是一种减毒活菌苗，1928年国际联盟宣布卡介苗用于人和动物是安全的，世界各国在应用卡介苗的长期实践中，已有40多亿人进行了临床接种，充分证明卡介苗效果是可靠的，是最安全的一种疫苗。
使用情况
接种统计
世界
卡介苗研发出来后，已在所有地区的扩大免疫计划（EPI）中为超过30亿儿童接种。每年接种人数从1980年的5000万逐年增加至2000年的1亿，卡介苗接种人数进入快速增长阶段。
中国
中国新生儿卡介苗接种率由1983年的34%上升到1989年的97%。1985年中国累计接种卡介苗6亿余人次，其中北京地区大规模的卡介苗接种在20世纪50年代已经开始，1983年接种率已达到96.8%，1988年上升为99.1%，1990年以后一直保持在99%以上。
其它用途
卡介苗是牛结核分枝杆菌的减毒活疫苗，主要用于结核病的预防。但它具有非特异性免疫增强作用，因此，也被用于肿瘤（尤其是膀胱癌）的辅助治疗，如：1990年卡介苗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗浅表性膀胱癌，但对于非肌层浸润性膀胱癌疗效不佳，复发率相对较高。
疫苗信息
基本信息
菌株：采用卡介菌D2PB302菌株。
性状：该疫苗系用卡介菌经培养后，收集菌体，加入稳定剂冻干制成，为白色或淡黄色疏松体或粉末状。
有效成分：卡介菌活菌体。
疫苗稀释剂：皮内注射用卡介苗稀释剂为灭菌注射用水；治疗用卡介苗稀释剂为0.85~0.90%氯化钠溶液。
成品检定
鉴别试验
物理检查
接种计划
1974年，卡介苗被世界卫生组织（WHO）纳入扩大免疫规划，除一些结核病低发的西方国家只推荐给特定人群接种外，世界上大多数国家还是推荐给健康人群常规接种使用。
美国和荷兰
美国和荷兰不主张对新生儿接种卡介苗。这些国家中，卡介苗只用于和结核病人有密切接触的高危人群，或者对膀胱癌患者进行免疫治疗。美国的儿童从未接种过卡介苗，对结核病的控制主要是通过控制结核病传染源和对高危险儿童和成人定期做结核菌素皮试来进行，对于皮试阳性的对象使用异烟（INH）进行预防性治疗，而对于不能服用INH又不能避免和活动性结核病人接触的对象，尤其是和具有抗药性结核病人接触，则必须接种卡介苗作为预防措施。对于和结核病病人有密切接触的医护人员，以往并不主张接种卡介苗，然而发生了多起医院内条件致病菌的暴发流行，其中有些还是具有耐药性的结核分枝杆菌，因此，美国疾病控制与预防中心（CDC）已建议对这些医护人员接种卡介苗。
澳大利亚
不建议在澳大利亚人群中普遍使用卡介苗疫苗。卡介苗推荐用于：结核病高发地区的原住民新生儿（例如北领地、昆士兰州远北地区、西澳大利亚北部地区和南澳大利亚）；长期在结核病高发国家或地区旅行或居住的新生儿和 5 岁及以下儿童；父母患有麻风病或有麻风病家族史的新生儿。除了这些建议之外，卡介苗 还可以考虑以下几点：长期在结核病高发国家或地区旅行或生活的5岁以上儿童；可能接触耐药病例的高风险医护人员。
中国
中国自1978年开始建立和实施计划免疫，将卡介苗等四种疫苗纳入计划免疫，全国已接种数十亿人次。
印度
1948年8月，印度首次接种卡介苗。1949年，卡介苗疫苗接种范围扩大到印度几乎所有邦的学校。1951年，通过大规模运动扩大了卡介苗接种。1955~1956年，卡介苗大规模疫苗接种活动覆盖了印度联邦的所有州。1962年启动的国家结核病控制计划（NTCP）就包含卡介苗疫苗接种。
专利
相关研究
卡介苗多糖核酸注射液
该注射液采用热酚法去掉了卡介苗菌体可诱导迟发型超敏反应的菌体蛋白质，再用乙醇沉淀提取免疫活性较强的菌体脂多糖成分，然后制成灭菌生理盐水溶液。主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒和哮喘。
它可增强肺结核患者的细胞免疫和体液免疫功能，促进单核—巨噬细胞系统增生，增强巨噬细胞吞噬与消化能力，显著增强机体内T淋巴细胞和自然杀伤细胞功能，激活T细胞释放各种淋巴因子，提高IL-2、IL-2受体的表达和γ干扰素（IFN-γ）的诱生水平，促进细菌阴转、结核病灶的吸收好转和空洞闭合，提高了联合化疗的疗效。无明显不良反应，使用安全、方便。
基因重组卡介苗
随着基因测序技术的日益提高，科学家已经搞清楚了结核分枝杆菌标准菌株（H37Rv）和卡介苗的基因组序列，将两者进行比较的结果显示，卡介苗在长期的传代过程中，丢失了129个可读框（ORF）或结构基因。
科学家主要采用基因重组的技术，从卡介苗丢失的129种基因中，选择了一些重要保护性抗原克隆到卡介苗中，或者在卡介苗中过量表达（overexpression）没有丢失的保护性抗原，并用实验动物模型证明了这种基因重组卡介苗的免疫保护效果优于传统卡介苗。
相关事件
吕城惨案
吕贝克（Lubeck）事件又称德国吕城惨案，德国吕城于1929年12月10日至1930年6月30日的半年多时间内共出生412名新生儿，用从法国卡尔莫特处引进的卡介苗菌种制造的菌苗，给251名（占60%）新生儿于出生后6天用口服法接种，结果当年就有76名新生儿死于结核病（63.5%死亡发生于口服疫苗后3~4月），第二年死亡1名，第三年无死亡。三年共死亡77名，占新生儿的30.7%，其中72名（占95.3%）新生儿死于结核病，68名死者尸检确系结核病。
人们将这77名婴儿的死归罪于卡介苗，因此卡介苗因为这一事件“声名狼藉”。后来经过严格调查，证明该事件是由于在制作卡介苗时操作不当，在卡介苗中混入了有毒结核分枝杆菌造成的，而非卡介苗恢复了毒力。真相大白之后，卡介苗逐渐地恢复名誉，曾因为吕城惨案停止接种卡介苗的国家又开始恢复接种。
参考资料
卡介苗.中国医药信息查询平台.2023-09-07
皮内注射用卡介苗.中国医药信息查询平台.2023-09-09
一图读懂：卡介苗.国家药品监督管理局.2023-09-07
疫苗科普5——专家解读:有关疫苗的14个基本知识(下).国家药品监督管理局.2023-09-07
药物警戒快讯第12期（总第200期）.国家药品监督管理局.2023-10-13
Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine: A global assessment of demand and supply balance.sciencedirect.2023-09-28
BCG Vaccine Fact Sheet.centers for disease control and prevention（美国疾控中心）.2023-09-09
The BCG vaccine: information and recommendations for use in Australia.Australia Goverment Department of Health and Aged Care.2023-09-09
我国疫苗事业的发展进程是怎么样的.国家药品监督管理局.2023-09-07
A brief history of vaccines & vaccination in India.national center for biotechnology information.2023-09-09