新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress 综合征，RDS），又名肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD），是因肺表面活性物质（pulmonary 表面活性剂，PS）缺乏所致，以生后不久出现呼吸窘迫并进行性加重为特征的临床综合征。

RDS多见于早产，其胎龄越小，发病率越高。临床上，主要表现为呼吸急促（\u003e60次/分）、呼气呻吟、青紫、鼻扇及吸气性三凹征，严重时表现为呼吸浅表，呼吸节律不整、呼吸暂停及四肢松弛，并发症有动脉导管开放、动脉性肺动脉高压等，通常于生后24~48小时病情最重，病死率较高，能存活3天以上者，肺成熟度增加，病情逐渐恢复。实验室检查、X线检查、超声检查均为RDS的诊断检查方法，其中X线检查是确诊RDS的最佳手段，诊断上需与湿肺、B组链球菌肺炎、膈疝等相鉴别。治疗目的是保证通换气功能正常，待自身PS产生增加，RDS得以恢复，治疗方法可采用一般治疗、氧疗、PS替代医疗、关闭动脉导管等，机械通气和应用PS是治疗的重要手段。早产出生后密切观察呼吸变化，一旦出现呼吸困难、呻吟，先使用无创通气，并根据肺部影像和临床表现，早期使用PS治疗（肺表面活性物质药物治疗），如病情严重，立即气管插管，使用机械通气。

中国新生儿呼吸窘迫综合征患者人数约为1.0%，72h急性呼吸衰竭发病率达5.0%，致残率与病死率分别达30%与25%。RDS于1959年首先由美国玛丽·艾伦·艾弗里（Mary Ellen Avery）医师提出，同年艾弗里（Avery）和玛格丽特·米德（Mead）提出PS缺乏是其病因。1969年里金斯（Liggins）首先发现静脉滴入地塞米松能促进早产羊肺的成熟，逐渐应用到孕妇，降低RDS的发生率。1980年日本学者藤原（Fujiwara）首先报道采用牛肺提取的肺表面活性物质PS治疗新生儿肺透明膜病获得初步成功，美国和欧洲国家相继开始试验提取天然PS制剂治疗，九十年代初在发达国家小儿科普遍应用。

病因与发病机制

病因

PS（肺表面活性物质）是由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成并分泌的一种磷脂蛋白复合物，其中磷脂约占80%，蛋白质约占13%，其他还含有少量中性脂类和糖。PS覆盖在肺泡表面，其主要功能是降低其表面张力，防止呼气末肺泡萎陷，以保持功能残气量（functional residual capacity，FRC），维持肺顺应性，稳定肺泡内压和减少液体自毛细血管向肺泡渗出。此外，PS中的表面活性物质蛋白spa及SP-D可能参与呼吸道的免疫调节作用。

PS缺乏是该病发生的根本原因，导致PS缺乏的因素都可能促使发生RDS，其中早产和剖宫产是RDS的主要病因和危险因素。

早产儿

RDS主要发生在早产儿。因早产儿肺发育未成熟，PS合成分泌不足，胎龄15周时，可在细支气管测得肺表面活性物质蛋白B（SP-B）和C（SP-C）的mRNA，胎龄24~25周开始合成磷脂和活性SP-B，以后PS合成量逐渐增多，但直到胎龄35周左右PS量才迅速增多。因此，胎龄\u003c35周的早产儿易发生RDS，并且，胎龄越小发生率越高。胎龄\u003c30周的早产儿，RDS发生率高达70%以上，胎龄\u003e36周的早产儿，RDS发生率仅为1%~5%。

剖宫产新生儿

正常分娩对产妇和胎儿都是一个强烈的应激反应过程，分泌和释放大量儿茶酚胺和糖皮质激素等，这些激素能促使胎儿肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌和释放肺表面活性物质。剖宫产（尤其是择期剖宫产）没有经过正常分娩的宫缩和应激反应，儿茶酚胺和糖皮质激素分泌释放较少，PS分泌和释放不足。同时剖宫产新生儿肺液转运障碍，影响PS功能。因此，剖宫产新生儿RDS发生率较高。

糖尿病母亲婴儿

母亲患糖尿病时，胎儿血糖增高，胰岛素分泌相应增加，胰岛素可抑制糖皮质激素，而糖皮质激素能刺激PS的合成分泌，因此，糖尿病母亲新生儿PS合成分泌受影响，即使为足月儿或巨大儿，仍可发生RDS。糖尿病母亲婴儿RDS发生率比正常增加5~6倍。

围产期窒息

缺氧、酸中毒、低灌注可导致急性肺损伤，抑制肺泡Ⅱ型上皮细胞产生PS。

重度Rh溶血病（Rh血型不合溶血病）

患者胰岛细胞代偿性增生，胰岛素分泌过多抑制PS分泌。

PS蛋白功能缺陷

PS蛋白对PS功能至关重要，许多研究显示PS蛋白中的spa、SP-B、SP-C的基因突变或某些缺陷，如SP-A基因变异、SP-B基因缺陷等，不能正常表达PS蛋白，导致PS功能缺陷，PS不能发挥作用，发生 RDS。

发病机制

由于PS含量减少，使肺泡表面张力增加，呼气末FRC降低，肺泡趋于萎陷。RDS患者肺功能异常主要表现为肺顺应性下降，气道阻力增加，通气/血流降低，气体弥散障碍及呼吸功增加，从而导致缺氧、代谢性酸中毒及通气功能障碍所致的呼吸性酸中毒；由于缺氧及酸中毒使肺毛细血管通透性增高，液体漏出，使肺间质水肿和纤维蛋白沉着于肺泡表面形成嗜伊红透明膜，进一步加重气体弥散障碍，加重缺氧和酸中毒，并抑制PS合成，形成恶性循环。

流行病学

RDS多见于早产，其胎龄越小，发病率越高。数据显示，中国新生儿呼吸窘迫综合征患者人数约为1.0%，72h急性呼吸衰竭发病率达5.0%，致残率与病死率分别达30%与25%。欧洲统计局（Euro Neo Stat）2006年的数据显示RDS发病率在胎龄23~25周早产儿为91%，26~27周88%，28~29周74%，30~31周52%。RDS发病率占所有新生儿的1%，尤其多见于胎龄32周以下的早产儿。美国资料显示，在胎龄29周内出生的早产中RDS的发病率可以高达60%，但在胎龄40周时基本不发生。

肺表面活性物质可以降低RDS病死率。固尔苏（Curosurf）临床研究中对照组病死率为50%，治疗组为30%，使RDS净存活率提高20%。20世纪90年代初的临床研究表明，肺表面活性物质治疗使RDS的生存率提高到75%，在多剂量治疗时可以提高到80%~90%。美国在20世纪80年代末开始常规应用肺表面活性物质治疗RDS，在1989-1990年间1岁以下婴儿病死率由8.5%下降为6.3%，主要为RDS死亡率的下降。

病理生理学

RDS患者肺呈栗色，质韧，在水中下沉。光镜下见广泛的肺泡萎陷，肺泡壁附一层嗜伊红的透明膜，气道上皮水肿、坏死、脱落和断裂。电镜下肺Ⅱ型细胞中的板层小体成为空泡。所有肺叶均有不同程度的肺不张和肺水肿。严重病例肺间质及肺泡腔内可见较明显的出血。部分病例可见吸入的羊水成分（鳞状上皮细胞和角化物质等）。

临床表现

主要表现

由于病因不同，发生RDS新生儿的胎龄和出生体重不同，不同类型RDS的临床特点有所不同。

早产儿RDS

RDS典型临床表现主要见于早产儿，生后1~2小时即可出现呼吸急促，继而出现呼吸困难、呻吟、吸气相凹陷、青紫，病情呈进行性加重，至生后6小时症状已非常明显。然后出现呼吸不规则、呼吸暂停、呼吸衰竭。体检两肺呼吸音减弱。生后24~48小时病情最为严重。轻型病例可仅有呼吸困难、呻吟、青紫，经无创通气治疗后可恢复。由于PS的早期使用，RDS典型临床表现已比较少见。

剖宫产新生儿RDS

主要见于晚期早产和足月儿，与剖宫产的胎龄密切相关，胎龄\u003c39周剖宫产RDS发生率较高。研究显示，胎龄37周择期剖宫产者RDS发生率为3.7%，38周为1.9%，39周以后明显减少，为0.9%。剖宫产新生儿RDS起病时间差别较大，有些患者生后1~2小时即发生严重呼吸困难，而有些患者生后第1天呼吸困难并不严重，胸片为湿肺表现、但生后第2天或第3天呼吸困难突然加重，胸片两肺呈白肺，发生严重呼吸衰竭。剖宫产新生儿RDS常合并重症持续性动脉性肺动脉高压（PPHN），表现为严重低氧性呼吸衰竭。

PS蛋白缺陷RDS

生后数小时即发生严重呼吸困难，进行性加重，表现为重症呼吸衰竭，给PS治疗后短时间内（2~3小时）临床表现可改善，但5~6小时后临床表现又非常严重，依赖PS的治疗，最终预后较差，多于数天内死亡。

并发症

动脉导管开放（patent ductus arteriosus，PDA）

随着病情逐渐好转，由于肺顺应性的改善，肺血管阻力下降，约有30%~50%患者于RDS恢复期出现动脉导管开放（patent ductus arteriosus，PDA），分流量较大时可发生心力衰竭、肺水肿。故恢复期的RDS患者，其原发病已明显好转，突然出现对氧气的需求量增加、难以矫正和解释的代谢性酸中毒、喂养困难、呼吸暂停、周身发凉发花及肝脏在短时间内进行性增大。同时具备脉压差增大，水冲脉，心率增快或减慢，心前区搏动增强，胸骨左缘第二肋间可听到收缩期或连续性杂音。

肺动脉高压（PPHN）

随着选择性剖宫产的增加，足月儿RDS发病率有不断上升趋势，临床表现与早产相比起病稍迟，症状可能更重，且易并发PPHN，PS使用效果不及早产儿。严重缺氧及混合性酸中毒也可导致新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的发生。

检查诊断

诊断依据

病史

早产儿RDS主要见于胎龄较小的早产儿，胎龄越小发生率越高；剖宫产新生儿RDS主要见于胎龄\u003c39周足月儿或晚期早产儿；继发性RDS有严重缺氧或感染等病史，常见于足月儿，早产儿也可发病。

临床表现

生后出现进行性呼吸困难，严重低氧性呼吸衰竭。继发性RDS于严重缺氧或感染时发生严重呼吸衰竭。

肺部影像变化

早产RDS两肺病变比较均匀分布，早期两肺野透亮度降低、毛玻璃样，严重者整个肺野呈白肺，可见支气管充气征。其他类型RDS胸片严重渗出，病变广泛。

检查项目

实验室检查

血气分析

是最常用的检测方法，血液酸碱度（pH）值和动脉氧分压（PaO2）降低，动脉二氧化碳分压（PaCO2）增高，碳酸氢根减少。

其他

通过泡沫试验及测定羊水或患者气管吸引物中L/S用于评估肺成熟度，临床已极少应用。

X线检查

该病的X线检查具有特征性表现，是确诊RDS的最佳手段：

超声检查

彩色多普勒（Doppler）超声有助于动脉导管开放的确定诊断，此外，有文献报道，超声检查有助于RDS与湿肺相鉴别。RDS肺部超声主要表现为：

以上4项特征中具有2项以上者，可以超声诊断为RDS。超声诊断RDS的灵度为85.8%，特异度92.8%，阳性预测值94.8%，阴性预测值81.3%。超声灵敏度高于胸片，超声特异度和胸片相比，超声的阴性预测值高于胸片。

鉴别诊断

湿肺

湿肺又称新生儿暂时性呼吸增快，多见于足月儿或剖宫产儿，是由于肺内液体吸收及清除延迟所致，为自限性疾病。

生后数小时内出现呼吸增快（\u003e60~80次/分），但一般状态及反应较好，重者也可有青紫及呻吟等表现。听诊呼吸音减低，可闻及湿啰音。X线胸片显示肺气肿、肺门纹理增粗和斑点状云雾影，常见毛发线（叶间积液）。一般2~3天症状缓解消失，治疗主要为对症即可。

B组链球菌肺炎

B组链球菌肺炎是由B组链球菌败血症所致的宫内感染性肺炎。临床表现及X线所见有时与RDS难以鉴别。但前者母亲妊娠晚期多有感染、羊膜早破或羊水有异味史，母血或宫颈拭子培养有B组B型链球菌生长；患者外周血象、C-反应蛋白、血培养等也可提示有感染证据，此外，病程与RDS不同，且抗生素治疗有效。

膈疝

膈疝生后不久表现为阵发性呼吸急促及青紫，腹部凹陷，患侧胸部呼吸音减弱甚至消失，可闻及肠鸣；X线胸片可见患侧胸部有充气的肠曲或胃泡影及肺不张，纵隔向对侧移位。部分病例在产前即可被胎儿超声所诊断。

治疗

新生儿RDS的治疗目的是保证通换气功能正常，待自身PS产生增加，RDS得以恢复。早产出生后密切观察呼吸变化，一旦出现呼吸困难、呻吟，先使用无创通气，并根据肺部影像和临床表现，早期使用PS治疗，如病情严重，立即气管插管，使用机械通气。

一般治疗

①保温：将婴儿置于暖箱或辐射式抢救台上，保持皮肤温度在36.5℃。②监测：体温、呼吸、心率、血压和动脉血气。③保证液体和营养供应：第1天液体量为70~80ml/（千克d），以后逐渐增加，液体量不宜过多，否则易导致动脉导管开放，甚至发生肺水肿。④抗生素：RDS患者在败血症被排除前，建议常规使用抗生素。

RDS因缺氧、高碳酸血症导致酸碱、水电解质、循环功能失衡，应及时纠正。液体量不宜过多，以免造成肺水肿，生后第1、2天控制在60~80ml/kg，第3~5天80~100ml/kg。代谢性酸中毒可给5%NaHCO2，所需量（ml）=碱剩余x体重（kg）x0.5，先给半量，稀释2~3倍，静脉滴注；改善循环功能可用多巴胺3~10ug/（千克min）。

氧疗和辅助通气

吸氧

轻症可选用鼻导管、面罩、头罩或鼻塞吸氧，维持动脉血氧分压（PaO2）50~80mmHg（6.7~10.6kPa）和经皮血氧饱和度（TcSO2）90%~95%为宜。

连续气道正压通气（CPAP）

对于所有存在RDS高危因素的早产，生后早期应用CPAP，可减少PS应用及气管插管。对已确诊的RDS，使用CPAP联合PS，是RDS治疗的最佳选择。

方法

鼻塞最常用，也可经鼻罩、面罩、鼻咽管进行。

参数

压力为3~8cmH2O，RDS至少保证6cmH2O，但一般不超过8~10cmH2O。气体流量最低为患者3倍的每分通气量或5L/分，吸入气中的氧浓度分数（FiO2）则根据动脉血氧饱和度（SaO2）进行设置和调整。

除CPAP外，还有许多无创通气的方式，包括经鼻间歇正压通气（NIPPV）、双水平正压通气（BiPAP）、加温湿化高流量鼻导管（HHHFNC）以及高频通气（NHFV），也应用于临床治疗RDS，但与经典CPAP相比，其优势作用和远期效果还有待于进一步研究和证实。无创通气能使肺泡在呼气末保持正压，防止肺泡萎陷，有助于萎陷的肺泡重新张开。及时使用无创通气可减少机械通气的使用。如使用无创通气后呼吸困难未缓解，或出现反复呼吸暂停、PaCO2升高、PaO2下降，应改用机械通气。

机械通气（CMV）

对无创通气效果不理想者，应采用机械通气，如常频机械通气参数比较高，效果不理想，可改用高频机械通气，减少常频正压通气所致的肺损伤。使用机械通气病情改善者应尽早撤离机械通气，在撤离机械通气过程中使用咖啡因，可以加速撤机，减少再次气管插管和机械通气。撤机后再改用无创通气。由于PS普遍应用于RDS，使得机械通气参数降低，机械通气时间明显缩短。

指征

尚无统一标准，其参考标准为具备以下任意一项者即可经气管插管应用机械通气：

参数

初调参数呼吸频率40~50次/min，吸气峰压（PIP）15~20cmH2O，呼气末正压（PEEP）5~6cmH2O。吸气峰压应根据患者胸廓起伏设定，一般20~25cmH2O，呼气末正压4~6cmH2O，呼吸频率（RR）20~40bpm，吸气时间（TI）0.3~0.4秒，FiO2依据目标TeSO2调整，15~30分钟后检测动脉血气，依据结果，决定是否调整参数。

高频通气（HFV）

对CMV治疗失败的RDS患者，HFV可作为补救治疗，但有研究报道，HFV作为RDS患者首选方式，应用越早，越能减少早产支气管肺发育不良（边缘型人格障碍）发生、缩短住院时间、减少PS用量及提前拔管。

体外膜氧合器

对少数严重病例，胎龄\u003e34周者，上述治疗方法无效时，可使用体外膜氧合器（ECMO）技术治疗。

PS替代疗法

可明显降低RDS病死率及气胸发生率，同时可改善肺顺应性和通换气功能，降低呼吸机参数。临床应用PS分为天然型PS、改进的天然型PS、合成PS及重组PS，使用最多的是从猪肺、小牛肺提取的天然型PS。

应用指征

已确诊的RDS或产房内防止RDS的预防性应用。美国小儿科学会指南和欧洲新生儿RDS防治指南建议：新生儿出生后应密切观察呼吸情况，如出现呻吟、呼吸困难,先使用CPAP，如CPAP压力\u003e5cmH2O、FiO2\u003e30%，可给PS治疗。

使用时间

对母亲产前未使用激素或需气管插管稳定的极早产，应在产房内使用；对于已确诊RDS的患者，越早应用效果越好；对部分RDS仍在进展患者（如持续不能离氧，需要机械通气），需使用第二剂或第三剂PS。

使用剂量

中国使用的两种PS推荐的剂量范围分别为每次 75~100mg/kg和100~200mg/kg。给药剂量应根据病情严重程度而定，两肺呈白肺、广泛渗出等重症病例需使用较大剂量，使用推荐剂量上限，轻症病例估用推荐剂量下限。

使用次数

对轻症病例一般给1次即可，对病例需要多次给药，如呼吸机参数吸入氧浓度（FiO2）\u003e0.4或平均气道压（MAP）\u003e8cmH2O，应重复给药。根据国际经验总结，严重病例需给2~3次，但一般最多给4次，间隔时间根据需要而定，一般为6~12小时。

使用方法

PS有两种剂型，需冷冻保存，干粉剂用前加生理盐水摇匀，混悬剂用前解冻摇匀，使用前将药瓶置于37℃预热数分钟，使PS磷脂更好地分散。用PS前先清理呼吸道，然后将PS经气管插管注入肺内，仰卧位给药。对轻症病例使用无创通气者，可使用微创给药方法（LISA或MIST），通过胃管插入声门下进入气道给药，避免传统的气管插管。微创给药方法的目的是尽可能减少气管插管所致的损伤。

手术治疗

手术结扎是关闭美国注射剂协会的最确实方法，一般在使用药物治疗第2个疗程失败后，仍反复发生或持续 PDA，伴有显著左向右分流，患者（特别是超低出生体重儿）需对呼吸支持依赖或肺部情况恶化，以及存在药物治疗禁忌证时，建议手术治疗。但手术结扎有引起气胸、乳糜胸及脊椎侧弯、左侧声带麻痹等潜在风险。

并发症治疗

合并持续肺动脉高压时，使用吸入一氧化氮（NO）治疗，剖宫产新生儿RDS、重症感染所致的RDS常合并严重PPHN，吸入NO治疗非常重要。

保守处理

药物关闭

吲哚美辛

为非限制性环氧化酶抑制剂，对环氧化酶-1和环氧化酶-2均有抑制作用，能使66%~98.5%的PDA关闭，静脉制剂为首选剂型，口服剂型胃肠道反应多见。常用剂量为0.2mg/kg，间隔12~24小时，连用3剂，一般用药首剂2小时后都能观察到明显的收缩效应。常见副作用为胃肠道出血穿孔、肾功能损害、低钠血症和脏器血流暂时性减少等。

布洛芬

也属非限制性环氧化酶抑制剂，主要通过抑制花生四烯酸经环氧化酶-2催化生成前列腺素途径，达到促进PDA关闭的作用。大量的临床证据表明，布洛芬在关闭PDA的疗效与吲美辛是相同的。推荐的剂量为首剂10mg/kg，第2剂5mg/kg，第3剂5mg/kg，每剂间隔为24小时。静脉制剂最好，但口服剂型的疗效也是被公认的。由于布洛芬对环氧化酶-2作用较明显，对环氧化酶-1较弱，因此，对脏器血流的影响较小，尤其是肾脏副作用更小。

此外，也有应用对乙酰氨基酚关闭动脉导管，但有关其疗效及安全性尚需进一步证实。

原发病治疗

对继发于重症感染者，应积极抗感染治疗。

预防

早产儿RDS产前预防

推荐对胎龄\u003c34周，可能发生早产的产妇静脉或肌内注射倍他米松或地塞米松，可明显降低早产儿RDS发生率。倍他米松：每次12mg，间隔24小时，一个疗程2次，肌内注射；或地塞米松：每次6mg，间隔12小时，一个疗程4次。一般使用1个疗程即可，必要时可使用第2个疗程。产前激素治疗的最佳时间是分娩前24小时至7天给药。

剖宫产新生儿RDS的预防

尽可能避免胎龄\u003c39周择期剖宫产，研究显示，对胎龄35~38周必须择期剖宫产者，产前给产妇1个疗程激素治疗，可能会降低新生儿RDS发生率。

预后

病情轻者，72小时后逐渐恢复。病情重者，如无机械辅助通气，多在数小时到3天内死亡；如能生存3天以上而未并发自发性脑室内出血或肺炎等并发症，则肺泡Ⅱ型细胞可产生足够的表面活性物质，使病情逐渐好转，经数日可痊愈。

历史

该病于1959年首先由美国玛丽·艾伦·艾弗里（Mary Ellen Avery）医师提出，故又称为Avery病，同年艾弗里（Avery）和玛格丽特·米德（Mead）提出PS缺乏是其病因。

1969年里金斯（Liggins）首先发现静脉滴入地塞米松能促进早产羊肺的成熟。对其他异种动物肺也可得出同样结果，以后逐渐应用到孕妇，促进早产肺的成熟，最常用的激素是倍他米松（betame~tasone）和地塞米松（dexamethasone），降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率。

1980年日本学者藤原（Fujiwara）首先报道采用牛肺提取的肺表面活性物质PS治疗新生儿肺透明膜病获得初步成功，之后在世界范围内掀起一股研制各种PS制剂并用于临床治疗的热潮。美国和欧洲国家相继开始试验用牛、猪肺和人羊水提取的天然PS制剂治疗RDS获得成功。九十年代初已经在发达国家儿科普遍应用，明确的应用指征为RDS，但其它如新生儿呼吸衰竭也可能为新的应用指征。

公共卫生

2007年，欧洲围生医学协会组织新生小儿科和产科学专家首次制定了欧洲新生儿RDS管理指南，此后每3年更新一次。2023年1月经过欧洲儿科研究学会（European Society for Paediatric Research，ESPR）和欧洲新生儿与围生期学会联盟（Union of European Neonatal and Perinatal Societies，UENPS）联合认证的《新生儿呼吸窘迫综合征的管理：欧洲的共识指南（2022 版）》发布。

参考资料

Respiratory distress syndrome of newborn.ICD-10 Version:2019.2024-02-21

Respiratory distress syndrome of newborn.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-02-21