卵巢早衰

卵巢早衰（premature overian failure）是指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH\u003e40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是早发性卵巢功能不全（POI）的终末阶段。

卵巢早衰的常见病因包括遗传因素、免疫因素、感染因素、医源性因素及环境因素等。有半数以上的POI患者病因尚不明确，为特发性POI。其临床表现包括月经改变、生育力降低或不孕等。在基础生殖激素检查中，FSH\u003e25 U/L；血清AMH≤7.85 pmol/L，青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2个标准差，即表明患POI的风险增加，此外，还有盆腔B超检查、免疫学检查等检测手段。判定患POI的标准为年龄\u003c40岁、月经稀发或停经4个月以上、血清基础FSH\u003e25 U/L（至少2次，间隔\u003e4周）。

卵巢早衰本身无法治疗或逆转，发病机制尚不明确，尚无确切有效的方法恢复卵巢功能。主要措施是对症处理，治疗原则为：调整月经，缓解症状，提高生命质量，解决生育难题，减少长期健康问题及远期并发症。其类型分为激素补充治疗、原发性POI和续发性POI治疗，非激素治疗、和生育治疗。此外，还有着胚胎冷冻、成熟卵母细胞冷冻及未成熟卵母细胞冷冻等生育力保存方法。

病因

基本病因

遗传因素

POI在遗传学上具有高度异质性，有阳性家族史者约占10%（5.0%~37.5%），已经证实有较多基因参与POI的发病，主要包括X染色体异常和基因缺陷和常染色体异常和基因缺陷。

X染色体异常和基因缺陷

X染色体异常和基因缺陷，如Turner综合征、脆性X综合征、X染色体嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体常染色体易位等。目前报道的X染色体相关POI候选基因有：FMR1/FRAXA基因（FMR即fragile X mental retardation）、XIST基因（即X-inactivation-specific transcript）、DIA基因（即Diaphanous）、ZFX基因（即zinc finger protein of X chromosome）、FMR2/FRAXE基因、AT2R基因[即血管紧张素Ⅱ型受体（angiotensin type Ⅱ receptor，AT2 receptor）]、FSHPRH1基因（即FSH primary response rat homologue 1）、DFFRX基因（drosophila fat facets related X-linked gene）、SOX基因（即SRY-related HMG-box）、BMP15基因（即bone morphogenetic protein 15）、PGRMC1基因（即progesterone receptor membrane component 1）、AR基因[即雄激素受体（androgen receptor）]等。

常染色体异常和基因缺陷

常染色体异常和基因缺陷：（1）生殖有关的酶基因突变：半乳糖血症及17α-羟化酶相关基因的突变等。（2）卵巢功能相关的基因突变：FSHR基因[即FSH受体（FSH receptor）]、GDF9基因[即生长分化因子9（growth differentiation factor 9）]、FIGLA基因（即folliculogenesis specific bHLH transcription factor）、NOBOX基因（即newborn ovary homeobox gene）、NR5A1基因（即nuclear receptor subfamily 5，group A，member 1）、GPR3基因（即G protein-coupled receptor 3）等。其中FSHR基因与激素合成相关；GDF9属于卵泡发育相关的转化因子，调节颗粒细胞的生长分化，参与卵泡发育；FIGLA、NOBOX和NR5A1属于卵泡发育特异性转录因子；GPR3基因主要在卵母细胞中表达，在卵泡中维持减数分裂停滞。（3）DNA损伤修复及同源重组相关的基因突变：MSH4基因（即MutS homolog 4）、MSH5基因（即MutS homolog 5）、MCM8和MCM9基因（即minichromosome maintenance complex component 8 and 9）、HFM1基因（即ATP-dependent 脱氧核糖核酸 helicase homolog）、STAG3基因（即stromal antigen 3）、SYCE1基因（即synaptonemal complex central element protein 1）、BRCA基因（即breast cancer susceptibility gene）等。MSH4和MSH5基因均属于DNA错配修复基因家族，参与减数分裂进程中联会复合体的组装及染色体重组。MCM8和MCM9基因是高度保守的微型染色体维持蛋白家族的成员，是与双链DNA断裂的同源重组和修复密切相关的基因。HFM1是ATP依赖的脱氧核糖核酸解旋酶，HFM1基因缺失的雌性小鼠卵泡数量显著减少。STAG3基因是编码减数分裂特异性黏合蛋白的基因之一，在姊妹染色单体正确连接中起关键作用。SYCE1基因是编码联会复合体蛋白的重要组成，SYCE1基因缺失的小鼠不孕，性腺较小，卵巢内缺乏明显的卵泡。（4）常染色体重排：新近在散发性POI患者中有常染色体罗伯逊易位和相互易位的报道，但尚未发现常染色体的特定区域与POI发病相关的确切证据。

免疫因素

自身免疫功能紊乱可引起卵巢功能损伤而导致POI。4%~30%的POI患者合并自体免疫性疾病，以桥本甲状腺炎最常见，其次为Addison病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、重症肌无力等。POI常被认为是全身多腺体综合征的一部分。

自身免疫性肾上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%~80%，且与自身免疫性淋巴细胞性卵巢炎密切相关。自身免疫性甲状腺疾病约占免疫性POI的14%~27%。此外，类固醇合成酶抗体、促性腺激素及其受体的抗体、透明带和卵母细胞的抗体均可能与POI的发生有关。然而，目前尚无有效的血清标志物可以作为自身免疫性POI的诊断靶标。部分POI患者可检测到抗卵巢抗体（antiovarian antibody，AOA），但其临床诊断价值仍有争议。

另外，POI可表现出不同程度的T淋巴细胞活性增高，但其是POI的病因还是结果目前尚无定论。因此，免疫性POI的诊断相对难度较大，且尚无统一的诊断标准。

感染因素

已明确的感染因素导致的POI较少，如：流行性腮腺炎并发的卵巢炎占POI的2%~8%。其他与POI相关的感染有结核分枝杆菌、志贺氏菌属、水痘病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒等，但关联程度尚未得到证实。

医源性因素

因女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性POI的发生。化疗所致卵巢损伤的程度取决于化疗药物的类型、累积药物剂量、前期卵巢储备和治疗时的年龄，其中烷化剂风险最高。放疗引起的POI由患者的年龄、放射剂量及区域所决定。部分盆腔手术（如子宫切除术、卵巢肿瘤切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术及子宫动脉栓塞术）可能会损伤卵巢功能，一些影响卵巢血运或引起炎症的医源性因素均可能引起卵巢功能损害和永久性的卵巢衰竭。

环境因素及不良生活方式

环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影响而损伤卵巢功能。多种环境内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals，edc），如：有机磷类、有机氯类和拟除虫菊酯类等农业杀虫剂，双酚A（BPA）、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、多氯联苯及全氟烷基类化合物等有机化合物，均会对卵巢功能产生不利影响。此外，女性吸烟等不良生活方式及反复染发也可能是绝经年龄提前的危险因素。

临床表现

症状

1. 月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能的衰退，可先后出现月经周期缩短或不规律、经量减少、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年时间，临床异质性较高。少数患者可出现无征兆的月经突然终止。

2. 生育力降低或不孕：在卵巢储备功能下降的初期，由于偶发排卵，仍有5%~10%的自然妊娠机会，但流产和胎儿染色体异常的风险明显增加。即使应用辅助生殖技术（ART）进行生育治疗，但获卵数较少，周期取消率较高，临床妊娠率低。目前，尚无确切有效的改善POI患者生殖结局的方法，赠卵仍是POI患者解决生育问题的有效途径。

3. 雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差，骨龄小于实际年龄，骨闭合延迟，身高持续增长。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩及灼热感、性欲减退、骨质疏松症、情绪改变、心血管症状和代谢紊乱等。

4. 其他伴随症状：如Turner综合征常伴发心血管系统发育缺陷、性征发育异常等。此外，POI可伴发肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

体征

原发性POI存在生殖器官和第二性征发育不良，体态和身高发育异常，如：Turner综合征表现为第二性征不发育、身材矮小、肘外翻、蹼颈、发际线偏低等；妇科检查时为女性外生殖器阴道呈低雌激素表现，黏膜菲薄，弹性差，皱减少，阴毛稀少，子宫较小。继发性POI患者的一般体格、体重、第二性征正常，也可有乳腺萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现，妇科检查时子宫大小无明显变化。

检查

基础生殖激素检查

FSH\u003e25 U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周以上）；血清AMH≤7.85 pmol/L（即1.1 ng/ml），青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2个标准差，可提示POI的风险增加。

染色体和（或）基因检测

非医源性POI患者均建议行染色体检测。有条件时可应用全基因组关联分析（GWAS）或二代测序（NGS）技术，识别与POI相关的基因突变。

盆腔B超检查

子宫正常或偏小；双侧卵巢较小或显示不清，双侧卵巢内直径2~10 mm的窦卵泡数量之和\u003c5个或不可见。

免疫学检查

部分POI患者伴发自体免疫性疾病，因此在诊断时应同时进行有关的自身免疫性疾病的筛查，如21-羟化酶抗体、肾上腺相关抗体及甲状腺相关抗体等。目前，尚无充分证据显示卵巢相关抗体与POI发病的关联性，不必常规检查。

卵巢活检

对于鉴别POI与卵巢抵抗综合征（resistant ovarian 综合征，ROS）时卵巢活检有一定的意义，但因创伤性，目前临床应用受到限制。

诊断

诊断标准

1. 年龄\u003c40岁；

2. 月经稀发或停经4个月以上；

3. 血清基础FSH\u003e25 U/L（至少2次，间隔\u003e4周）。

病因学诊断

结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、感染性、医源性、特发性等POI的病因学诊断。

鉴别诊断

1. 多囊卵巢综合症（polycystic ovary 综合征，PCOS）：以稀发排卵或无排卵及高雄激素为特征，临床表现为月经失调、多毛、不孕及肥胖等。实验室检查血FSH水平正常或偏低、睾和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）水平轻度增高、伴有不同程度的胰岛素抵抗。盆腔超声检查显示1侧或双侧卵巢的多囊样改变。LH/FSH比值≥2常见于非肥胖型PCOS患者。PCOS患者AMH水平常明显增高（但正常值尚无统一标准）。

2. 体质性青春期发育延迟（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）：为一种暂时性、单纯性青春期发育延迟，主要表现为青春期身材矮小症、无第二性征发育，检查骨龄、身高、年龄和促性腺激素水平一致，且均落后于同年龄女性。可能为遗传或环境因素使下丘脑垂体性腺轴暂未被启动。

3. MRKH综合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser 综合征）：表现为原发性闭经，盆腔检查为始基子宫或无子宫无阴道。系副中肾管发育障碍引起的先天性畸形，可能与基因突变或半乳糖代谢异常相关。患者的染色体核型正常，FSH等生殖激素水平正常，外生殖器、输卵管、卵巢及女性第二性征发育均正常。

4. 雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome）：患者的染色体核型为46，XY，但X染色体上的AR基因缺陷。性腺为睾丸，位于腹腔内、腹股沟或大阴唇内。睾丸素水平在正常男性范围，但靶细胞受体受损，睾酮转化为雌激素，故表型为女性。阴道仅发育呈一浅凹或为盲端，子宫体和子宫颈未发育。阴毛、腋毛稀少或缺失。

5. ROS：主要表现为原发性闭经，第二性征存在。内源性促性腺激素水平升高，特别是FSH水平升高。AMH水平接近同龄女性的平均水平。盆腔超声检查显示卵巢大小及卵泡数在正常范围，但卵巢对外源性促性腺激素呈低反应或无反应。

6. 下丘脑性闭经：下丘脑合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）功能缺陷或下降，导致垂体促性腺激素即FSH和LH的分泌功能低下。常见于精神应激、体重下降、过度运动及长期应用甾体类避孕药等。

7. 垂体性闭经：腺垂体器质性病变或功能失调，影响促性腺激素分泌，进而影响卵巢排卵而引起闭经，FSH和LH水平低。常见于Sheehan综合征、垂体肿瘤、空蝶鞍综合征等。

8. 子宫性闭经：感染、创伤导致宫腔粘连，进而引起月经异常或闭经。FSH等生殖激素水平正常。常见于Asherman综合征等。

治疗

激素补充治疗

激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松症可起到预防作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。目前，关于HRT最佳方案的研究有限，在给药途径、给药剂量、雌激素和孕激素制剂类型方面，临床实践中存在较大差异。

原发性POI

当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，直至平均自然绝经年龄，以诱导患者性发育，维持第二性征，还能维持患者骨量，提高患者生存质量，降低远期并发症的发生率和死亡率。

（1）时机：早期诊断的POI患者，推荐在11~12岁时开始低剂量的雌激素治疗；对诊断较晚者，可权衡生长潜能和性发育的情况后，采取个体化治疗。

（2）持续性：鼓励持续治疗至女性平均自然绝经年龄，即50岁左右。之后参考绝经激素治疗（MHT）方案继续进行治疗。

（3）剂型：雌激素剂型主要为经皮和口服雌激素。其中经皮雌激素因不经过肝脏代谢，是较好的激素补充药物。目前应用较多的口服雌激素为戊酸雌二醇或17β-雌二醇。尽量避免应用口服避孕药诱导青春期发育。

（4）剂量及疗程：开始为小剂量（成人生理剂量的1/8~1/4），然后每6个月增加1次剂量，2~3年后逐步达到成人生理剂量。若开始治疗时年龄已经偏大、更接近于成年，增至成人生理剂量的过程可适当缩短。为维持POI患者正常的乳腺和子宫发育，推荐开始雌激素治疗2年后或有突破性出血发生时，考虑加用孕激素，即推荐雌孕激素序贯治疗，模拟自然周期。

（5）随访：治疗过程中需注意监测生长发育和乳腺、女性外生殖器、子宫的情况，注意监测血压、肝功能、血脂及凝血功能等。在HRT期间，不建议常规监测FSH及LH水平。

继发性POI

因较早缺乏雌激素的保护作用，故建议POI患者长期用药；且因年轻、并发症少，用药风险较低。应遵循以下原则：

（1）时机：在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始HRT。

（2）持续性：鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，即50岁左右。之后可参考绝经后的MHT方案进行管理。

（3）治疗前评估：①排除禁忌证：已知或怀疑妊娠，原因不明的阴道流血，已知或可疑患乳腺癌，已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤，最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病，严重肝肾功能不全等。②评估慎用情况：恶性肿瘤，心血管疾病，血栓形成倾向，子宫黏膜下肌瘤，子宫内膜异位症，红斑狼疮，胆道疾病，哮喘等。

（4）剂型：雌激素剂型主要为经皮、口服及经阴道。其中经皮雌激素的血栓风险较低，而口服雌激素对糖脂代谢更有益，口服药物主要为戊酸雌二醇或17β-雌二醇。乙炔雌二醇是合成雌激素，常见于复方口服避孕药中，血栓形成风险高于天然雌激素，因此一般仅适用于有避孕需求患者的短期使用。阴道用雌激素主要作为全身用药时的辅助用药，以改善局部症状。孕激素选择则优先推荐天然或接近天然的制剂，如微粒化黄体酮或地屈孕酮。

（5）剂量及疗程：使用标准或稍大剂量，不强调小剂量，根据患者需求适当调整。

①单纯雌激素治疗：适用于已切除子宫的POI患者。推荐剂量是：17β-雌二醇2 mg/d、戊酸雌二醇2 mg/d、雌二醇凝胶1.5 mg/d或半水合雌二醇皮贴50 μg/d，连续应用。

②雌孕激素序贯治疗：适用于有完整子宫、仍希望有月经样出血的POI患者。在使用雌激素的基础上，每周期加用孕激素10~14 d。按雌激素的应用时间又分为周期序贯和连续序贯，前者每周期停用雌激素2~7 d，后者连续应用雌激素。雌激素的推荐：17β-雌二醇2 mg/d、戊酸雌二醇2 mg/d、雌二醇凝胶1.5 mg/d或半水合雌二醇皮贴50 μg/d（应根据患者的具体情况个体化调整）。孕激素多采用：地屈黄体酮10 mg/d或微粒化黄体酮胶丸100~300 mg/d。也可采用复方制剂，如雌二醇片-雌二醇地屈孕酮片（每盒28片，前14片每片含1 mg或2 mg 17β-雌二醇，后14片每片含1 mg或2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮）。由于序贯治疗方案相对复杂，复方制剂的依从性明显好于单药的配伍，鼓励采用复方制剂，POI患者更建议应用2 mg的雌激素剂量。

③雌孕激素连续联合用药：由于POI患者通常较年轻，且需要的雌激素量高于绝经后女性，易发生突破性出血，一般不采用雌孕激素连续联合方案进行HRT。

④阴道局部雌激素的应用：仅在改善泌尿生殖道萎缩症状时，以及对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，或医源性原因导致的POI、有全身使用HRT禁忌者，可考虑阴道局部用药。若全身用药后阴道局部仍有症状，也可以在全身用药时辅助阴道局部用药。用药方法：阴道用药，每日1次，连续使用。2周症状缓解后，改为每周用药2~3次。阴道局部应用雌激素通常不需要加用孕激素。但尚无资料提示药物长期（\u003e1年）局部应用的全身安全性。长期单独应用者应监测子宫内膜的情况（可参考《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》相关内容）。

（6）随访：治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。

非激素治疗

对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择非激素制剂来缓解低雌激素症状。但非激素治疗对POI患者骨健康及心血管代谢健康的益处相关研究数据较少，尚无一致结论。

1. 植物类药物：包括黑升麻(原变种)2-丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确。

2. 植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能会降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力[19, 20]。但目前仍不推荐常规使用，仅作为保健品使用。

3. 中医药：中成药包括坤泰胶囊等，其他包括针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等。

4. 其他：多种维生素等、辅酶Q10、脱氢表雄酮（DHEA）、褪黑素、运动治疗如太极、瑜伽等均对卵巢功能有一定的保护作用。

生育治疗

POI患者并非完全的卵巢“衰竭”，还存在间歇性和无法准确预测的卵巢活动，约25%诊断为POI的患者可能自发排卵，5%~10%的POI患者可能自然受孕。目前已有许多提高妊娠率的研究，但各种方法，无论是通过自然受孕还是ART，仍无有效的治疗定论。

生育指导与ART治疗

目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善ART治疗的结局，但对POI患者均未能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。

赠卵体外受精胚胎移植（IVF-ET）是目前大多数POI患者实现生育的唯一可行的治疗方法。治疗前应根据病因进行系统评估，有化疗史、纵隔放疗史或Turner综合征患者，需行心血管系统和超声心动图检查；自身免疫性POI应检测甲状腺功能、肾上腺抗体；有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估，排除复发的可能。随着技术的不断成熟，甚至可使绝经后女性也可以获得妊娠，但是该技术因为涉及第三方对生育的参与，所以需要合法的卵子赠予程序和规范，严格筛查供者，限制赠卵次数，控制受者的年龄，防止该技术带来的一些潜在的伦理矛盾和冲突。

生育力保存

针对因某些疾病或治疗可能损伤卵巢功能的POI高风险人群，采取生育力保存非常重要。部分Turner综合征患者的卵巢虽然可见少量卵泡，但其自然妊娠和药物辅助妊娠发生不良母儿结局的风险较高，如：Turner综合征患者妊娠后更容易发生主动脉夹层或破裂，不一定适宜生育，故应在保存生育力前评估妊娠时的心血管疾病风险；同时，卵母细胞质量差、染色体异常、获取卵巢组织后可能进一步加速卵巢功能衰退等情况需充分告知、评估。常见的生育力保存方法有：胚胎冷冻、成熟卵母细胞冷冻及未成熟卵母细胞冷冻等。

预防

调节情绪

调节情绪，减少熬夜。良好的睡眠可以有效延缓卵巢衰老，研究发现多数经常熬夜卵巢衰老速度大于不熬夜的女性。

合理饮食

合理饮食，多摄入蔬菜，富含蛋白质、高钙等食物，禁忌经常吃生冷食物。经常食用豆制品可降低卵巢癌的发生率。人类所需的维生素、纤维素主要来自于绿叶蔬菜里，新鲜蔬菜里富含植物源性雌激素具有抗卵巢早衰的作用。

参考资料

卵巢早衰.梅奥国际.2023-12-05