曲普瑞林
曲普瑞林（英语：Triptorelin），又名垂普托雷林、达菲林、色氨瑞林，一种人工合成的促性腺激素释放激素的注射药物，主要应用于前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫黏膜下肌瘤等症状的治疗。
1971年，美国内分泌学家分别从猪和羊的下丘脑中提取到促性腺激素释放激素，并阐明了该激素的作用，随后人工合成的促性腺激素释放激素激动剂，并将曲普瑞林等药物用于晚期前列腺癌的治疗。1986年，曲普瑞林PLGA（DL-乳酸乙醇酸共聚物）注射用长效微球的开发上市和1989年亮丙瑞林注射用长效微球成功上市，标志着注射用长效微球技术开发的成熟和商业化的成功。2023年5月11日，注射用醋酸曲普瑞林微球获中国国家食品药品监督管理总局批准，用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。
曲普瑞林的分子式为C64H82N18O13，分子量为1311.4。它将D-色氨酸取代天然促性腺激素释放激素分子中第6位的L-甘氨酸；皮下注射后迅速吸收，经15分钟达血药峰浓度，1小时达最大效应。它经肾脏排泄，单次静脉快速滴注0.5毫克。它的不良反应是由于抑制睾丸素或雌激素水平的产生所致，主要体现在心血管系统、代谢/内分泌系统、呼吸系统等。
历史发展
1971年，美国内分泌学家安德鲁·维克多·沙利（Andrew Wik-lor Schally）和罗歇·夏尔·路易·吉耶曼（Roger Charles Louis Guillemin）分别从猪和羊的下丘脑中提取到促性腺激素释放激素（GnRH），并阐明了该激素的作用。两人也因此获得1977年诺贝尔生理学或医学奖。随后人工合成的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），并将GnRH-a（如曲普瑞林等）用于晚期前列腺癌的治疗，取得了与手术去势/雌激素治疗相同的临床疗效。1986年，曲普瑞林PLGA（DL-乳酸乙醇酸共聚物）注射用长效微球的开发上市和1989年亮丙瑞林注射用长效微球成功上市，标志着注射用长效微球技术开发的成熟和商业化的成功。2023年5月11日，注射用醋酸曲普瑞林微球获中国国家食品药品监督管理总局批准，用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。
理化性状
化学名：5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolylglycinamide
分子式：C64H82N18O13
分子量：1311.4
物化性质
外观与性状：粉末
密度：1.52克/立方厘米
制剂与规格
注射用曲普瑞林：3.75毫克。
注射用曲普瑞林控释剂：3.75毫克。
达菲林：0.1毫克（以曲普瑞计）；3.75毫克。
注射用双羟茶酸曲普瑞林：15毫克。
醋酸曲普瑞林注射液：1毫升：0.1毫克（按曲普瑞林计为95.6微克）。
CAS号：57773-63-4。
ATC编码：L02AE04。
药理
药效学
曲普瑞林为一种人工合成的促性腺激素释放激素（GnRH）的类似物，将D-色氨酸取代天然GnRH分子中第6位的L-甘氨酸。该药生物学效能是原型GnRH的35倍，而且对抗酶水解的能力增强，在血浆中的半衰期延长。本药在人体内对促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）的合成和释放产生短暂的兴奋作用后，垂体进入失敏感期，促性腺激素的分泌减少，并进而引起性激素的分泌减少，可以达到去势的低水平。
药动学
曲普瑞林皮下注射后迅速吸收，经15分钟达血药峰浓度，1小时达最大效应。本药肌内注射的起效时间，青春期性早熟患者为1个月，前列腺癌患者为1周，黄体生成素和促卵泡生成素于48小时达到峰效应，前列腺癌患者肌内注射微球制剂后疗效可维持40日。女性肌内注射本药微球制剂3.2毫克后，血药峰浓度约为500皮克/毫升，达峰时间为7日。单次静脉弹丸注射0.5毫克后，在健康年轻男性受试者、轻至重度肾功能不全者、肝功能损害者中，该药的曲线下面积分别为35.6纳克小时/毫升、66.2~86.4纳克小时/毫升、131纳克小时/毫升，分布容积分别为0.4升/千克（31.2升）、0.58~0.68升/千克（45.2~47.1升）、0.49升/千克（34.7升），分布半衰期小于1小时。
曲普瑞林经肾脏排泄，单次静脉快速滴注0.5毫克，健康青年男性、肾功能不全者、肝功能不全者的肾脏清除率分别为83.5毫升/分钟、4.7~19.8毫升/分钟、35.6毫升/分钟；肾脏排泄率分别为40%、5%~17%、62%；半衰期分别为2.8小时、6.6~7.7小时、7.6小时。
临床应用
1.曲普瑞林用于局部晚期或转移性前列腺癌。
2.曲普瑞林用于需将性激素水平降低至去势水平的疾病，如激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症（Ⅰ-Ⅳ期）、子宫黏膜下肌瘤【伴有贫血（血红蛋白含量≤8克/分升）】。
3.曲普瑞林用于不孕症，辅助生育技术（ART），如体外受精-胚胎移植程序（IVF-FT）中，与促性腺激素【尿促性素（HMC）、卵泡刺激素（FSH）、绒毛膜促性腺激素（HCC）】联合使用诱导排卵。
4.曲普瑞林用于9岁以下女孩和10岁以下男孩中枢性性早熟。
用法与用量
成人
前列腺癌
常规制剂：一次3.75毫克，每4周1次；缓释制剂：一次15毫克，每3个月1次。
一次0.5毫克，一日1次，连用7日；以后一次0.1毫克，一日1次，作为维持剂量。
子宫内膜异位症
一次3.75毫克，每4周1次，从月经周期的第1~5日开始，一疗程至少4个月，不应超过6个月。建议不使用本药或其他促性腺激素释放激素（CnRH）类似物进行第2个疗程的治疗。
一次0.5毫克，一日1次，连用7日；以后一次0.1毫克，一日1次，作为维持剂量。
子宫肌瘤
一次3.75毫克，每4周1次，从月经周期前5日开始，疗程为3个月。
一次0.5毫克，一日1次，连用7日；以后一次0.1毫克，一日1次，作为维持剂量。
女性不孕症
一次3.75毫克，于月经周期第2日注射。当血浆雌激素水平小于50皮克/毫升，于用药后15日起联合使用促性腺激素治疗。
于月经周期第2日（卵泡期）或第21日（黄体中期）开始给药。一日1次，直至确定取卵日前夜。
体外授精术（IVF）
一次0.5毫克，一日1次，共7~10日；以后一次0.1毫克，一日1次。
其他
肾功能损害者无须降低给药剂量或延长给药间隔；老年人无须调整用药剂量。
儿童
中枢性性早熟
体重大于30千克的儿童，一次3.75毫克；体重为20-30千克的儿童，一次2.5毫克；体重小于20千克的儿童，一次1.875毫克。于第一次注射后第14日和第28日分别给药1次，以后每4周1次；如疗效不佳，每3周1次。骨龄超过12岁的女孩和13岁的男孩应停药。
不良反应
曲普瑞林的不良反应是由于抑制睾丸素或雌激素水平的产生所致。
可见高血压。男性偶见血栓栓寒障碍。还可出现胸痛、心悸病。此外，男性接受GnRH激动药治疗前列腺癌还可能增加心血管疾病（心脏病发作、心脏性猝死、脑卒中）发生的风险。
可见乳房肿大、男子乳腺发育。女性偶见血清胆固醇稍升高。还可出现碱性磷酸酶升高、糖尿病、高血糖症、高脂血症。
可见呼吸急促。男性偶可诱发哮喘。还可出现支气管炎、咳嗽、咽炎。
常见骨痛、背痛等症状加重。部分男性骨转移可造成骨痛。女性罕见关节痛、肌肉痛。长期使用GnRH类似物可引起骨质流失，导致骨质疏松症。还可出现腿肌肉痉挛、四肢痛。
常见性欲下降、阳痿、阴道干燥、性交困难。男性亦可出现尿路症状（如尿道梗阻）。女性出现子宫内膜异位症（骨盆疼痛、经痛）加重，第1次注射后1个月内可能出现子宫出血。偶见睾丸萎缩。儿童卵巢初始刺激可能导致少量阴道出血。还可出现尿潴留、尿路感染、乳房痛、卵巢囊肿、卵巢过度刺激征。
男性可见腿部淋巴水肿。
可见眩晕、腿部麻木。部分男性椎骨转移造成脊髓压迫等症状加重。女性罕见头痛、睡眠紊乱。还可出现垂体卒中。
可见情绪紊乱、抑郁、人格改变。
偶见肝酶【乳酸脱氢酶（LDH）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、β-氨基酸氨基转移酶（ALT）】升高。
可见腹泻、恶心、呕吐。男性偶见食欲降低、胃痛、口干。还可出现腹痛、便秘、消化不良。
可见贫血、血色素减少。
可见皮肤变红，可能伴有水痘。女性可见出血斑、盗汗。男性偶见胡须生长缓及胸部、臂部和腿部脱毛。还可出现秃头症。
常见潮热、轻中度出汗、疲乏、嘴肿。可见体重增加、发热、不适。可见注射部位疼痛、皮肤变红局部炎症。罕见昆克水肿（Quincke）。还可出现外周水肿、血管性水肿、流行性感冒、败血症、肿瘤。
注意事项
用药警示
1.用药前必须接受验孕确保未孕，治疗结束后一个半月内应注意避孕。
2.由于促性腺激素的最初释放可诱导排卵，故应在用药期间及最后1次注射后4周内采用非激素避孕方法，直至月经恢复或采用其他避孕方法。
3.用药期间，月经可停止。如还持续月经即为异常状态（除第1个月），应检查血浆雌激素水平，如小于50皮克/毫升，应同时检查可能存在的器官功能紊乱。停止治疗后，月经应在最后1次注射后7-12周恢复。
4.治疗子宫黏膜下肌瘤时，如子宫体积相对于肌瘤组织不成比例地迅速减小时，可引起出血和脓毒症。
5.用药期间禁用含雌激素的药物。
6.与影响垂体促性腺激素分泌的药物合用应监测激素水平。
7.不影响驾驶和操作仪器。
禁忌证
1.对本药或GnRH及其类似物过敏者。
2.非激素依赖性前列腺癌或前列腺切除术后的患者。
4.垂体腺瘤患者。
5.骨质疏松症或骨密度降低患者。
6.儿童渐进性脑瘤患者。
7.妊娠期妇女。
8.哺乳期妇女。
慎用
有脊髓压迫症状、梗阻性肾病和椎骨转移的前列腺癌患者。
不良反应
在治疗开始阶段，给予抗雄激素治疗可避免由于血睾酮水平暂时升高所致的不良反应。
检查和监测
1.用药期间应定期监测性类固醇血清水平、前列腺特异性抗原（PSA）水平和睾酮水平（不应高于1纳克/毫升）。
2.治疗不孕症应定期进行空腹血消雌激素和超声检查。
3.为防止在辅助生育时产生刺激过度，应对卵泡生长及黄体期进行监测。
4.治疗子宫黏膜下肌瘤应定期做B超检查，以监测子宫和肌瘤的大小。
特殊人群
1.儿童：儿童用药应排除其他性早熟（假性性早熟和非激素依赖性性早熟）。停药后青春期开始发育，多数女孩的正常月经于停药后平均1年开始。
2.老人：老年人用药推荐监测骨密度变化、血脂、糖化血红蛋白、血清钙水平和血乐。
3.妊娠期妇女：动物试验未发现本药有致畸作用，但本药引起的激素变化可能增加流产风险或对胎儿的危害，故妊娠期妇女禁用本药；美国食品药品监督管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为X级。
4.哺乳期妇女：尚不明确本药是否随乳汁排泄，故哺乳期妇女禁用本药。
5.特殊疾病状态：骨质疏松症或骨密度降低患者：成人长期使用GnRH类似物可导致骨质流失，从面增加骨质疏松的风险，此类患者应慎用；心血管疾病忠者的雄激素剥夺治疗可能增加心血管疾病的风险，高血压患者应定期监测血压，必要时可能需要调整抗高血压的治疗；有脊髓压迫症状、梗阻性肾病和椎骨转移的前列腺癌患者：此类患者用药应密切监测，慎重考虑治疗方案。
参考资料
注射用长效微球.中国大百科全书.2024-12-23
注射用醋酸曲普瑞林副作用.新京报.2024-12-23