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巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）是由于叶酸或维生素B12（Vit B12）缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血。巨幼细胞贫血的特点是是大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又称为幼红细胞增殖异常性贫血。

根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯妊娠合并巨幼红细胞性贫血、单纯Vit B12缺乏性贫血、叶酸和Vit B12同时缺乏性贫血。根据病因可分为：①食物营养不够：叶酸或Vit B12摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成（恶性贫血）；③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要增加：哺乳期、孕妇：⑤利用障碍：嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。

巨幼细胞贫血临床表现起病缓慢，常有面色苍白、乏力、头晕、心悸病等贫血症状。同时伴有口腔黏膜、舌乳头萎缩，恶心、腹胀等消化系统症状以及神经系统病变和异常精神症状。该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。北京大学于2001年进行的抽样调查，发现叶酸缺乏症患病率南方人为6.2%，北方人38%；维生素B12缺乏症患病率南方人为11%，北方人39%。维生素B12缺乏症的患病率老年人群尤高，并随年龄而增加。

巨幼细胞贫血的检查项目包括血常规、血液和骨髓细胞学检查、血清维生素B12测定、血清及红细胞叶酸测定、血清同型半胱氨酸及甲基丙二酸测定等，根据有叶酸、Vit B12缺乏的病因及临床表现、血清叶酸和（或）Vit B12水平降低等可明确诊断。其治疗应明确病因，积极治疗原发疾病，如药物导致的应酌情停药。同时，应积极补充缺乏的叶酸和维生素B12。多数病人预后良好；原发病不同，疗程不一。

临床分类

营养性巨幼细胞贫血

以叶酸缺乏症为主，中国西北地区较多见，主要见于山西省、陕西省等省份，常有营养缺乏病史，新鲜蔬菜摄入少又极少荤食，加上饮食和烹调习惯不良，因此常伴有复合性营养不良表现，如缺铁，缺乏维生素B1、维生素B2、维生素c及蛋白质。该病好发于妊娠期和婴儿期。1/3的妊娠妇女有叶酸缺乏，妊娠期营养不良性巨幼细胞贫血常发生于妊娠中末期和产后，感染、饮酒、妊娠高血压综合征及合并溶血性贫血、缺铁及分娩时出血过多均可诱发该病。婴儿期营养不良性巨幼细胞贫血好发于6个月~2岁的婴幼儿，尤其应用山羊乳及煮沸后的牛奶喂养者，母亲有营养不良、患儿并发感染及维生素C缺乏易发生该病，维生素C有保护叶酸免受破坏的作用。

恶性贫血

系胃壁细胞自体免疫性疾病（毒性T淋巴细胞）破坏，胃黏膜萎缩导致内因子缺乏，使维生素B12吸收障碍。好发于北欧斯堪的纳维亚人。多数病例发生在60岁以上，发病率随年龄而增高，但也有少数幼年型恶性贫血，后者可能和内因子先天性缺乏或异常及回肠黏膜受体缺陷有关。90%左右的患者血清中有壁细胞抗体，60%的患者血清及胃液中找到内因子抗体，有的可找到甲状腺抗体，恶性贫血可见于甲状腺功能亢进、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、类风湿关节炎等，胃镜检查可见胃黏膜显著萎缩，有大量淋巴、浆细胞的炎性浸润。该病和遗传也有一定关系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后侧索联合变性和周围神经病变发生于70%~95%的病例，也可先于贫血出现。胃酸乏显著，注射组胺后仍无游离酸。

药物性巨幼细胞贫血

这组药物包括干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物，以及抗代谢药等。药物性巨幼细胞贫血可分两大组：一组是用叶酸或维生素B12治疗有效者，另一组是应用上述药物无效者。

病因

叶酸代谢及缺乏的原因

叶酸代谢和生理作用

叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%~90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作用还原为二氢叶酸（FH2）和四氢叶酸（FH4），后者再转变为有生理活性的N5-甲基四氢叶酸（N5-FH4），经门静脉入肝。其中一部分N5-FH4，经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N5-FH4，与白蛋白结合后转运到组织细胞（经叶酸受体）。在细胞内，经Vit B12依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N5-FH4转变为FH4，一方面为脱氧核糖核酸合成提供一碳基团如甲基（—CH3）、甲烯（—CH2—）和甲酰基（—CHO）等；另一方面，FH4经聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5~20mg，近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2~5μg。

叶酸缺乏的原因

Vit B12代谢及缺乏的原因

Vit B12代谢和生理作用

Vit B12在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺嘌呤核苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需Vit B121μg，主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的Vit B12与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B12复合物（R-B12）。R-B12进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子Vit B12又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子（intrinsic factor，IF）结合形成IF-B12配位化合物。保护Vit B12不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B12受体结合并进人肠上皮细胞，继而经门静脉入肝。人体内Vit B12的储存量为2~5mg，其中50%~90%在肝。Vit B12主要经粪便、尿排出体外。

Vit B12缺乏的原因

发病机制

叶酸的各种活性形式，包括N5-甲基FH4和N5，N10-甲烯基FH4作为辅酶为脱氧核糖核酸合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，继而形成dTTP。由于叶酸缺乏症dTTP形成减少，DNA合成障碍、复制延迟。核糖核酸合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。Vit B12缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N5-FH4提供甲基。因此，N5-FH4转化为甲基FH4障碍，继而引起N5，N5-甲基FH4合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故TTP和脱氧核糖核酸合成障碍。Vit B12缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个Vit B12依赖性酶（L-甲基丙二酰CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。

药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。

流行病学

该病无传染性，在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在中国，叶酸缺乏症者多见于陕西省、山西省、河南省等地。而在欧美，Vit B12缺乏或有内因子抗体者多见。

据流行病学调查，叶酸或维生素B12缺乏症是全世界最常见的维生素缺乏症。北京大学于2001年在中国河北、无锡、太原市地区进行35-64岁健康人群抽样调查，发现叶酸缺乏症患病率南方人为6.2%，北方人38%；维生素B12缺乏症患病率南方人为11%，北方人39%。维生素B12缺乏症的患病率老年人群尤高，并随年龄而增加。

病理生理学

血细胞的巨型改变以幼红细胞最显著，幼红细胞形态巨大，核染色质疏松，呈点网状结构。巨原红细胞核仁大而蓝，巨晚幼红细胞核染色质浓集差，核常靠边缘，可呈分叶状，浆内充满血红蛋白。成熟红细胞巨大面厚，常呈卵圆形，缺乏中心苍白区，出现大小不等、嗜多色性或有嗜碱性点彩、卡波环或豪﹣胶小体等。

血细胞的巨型改变也见于粒细胞和巨核细胞系，尤以晚幼粒细胞为突出。分叶核分叶过多，常在5叶以上，甚至达16叶，称巨多叶核粒细胞。巨核细胞体积也增大，核分叶过多，并且核间可不相连接。血小板生成障碍，可见巨大和形态不规则的血小板。

骨髓呈增生象，但血象为全血细胞减少，其主要病理生理改变为无效造血，可有髓内溶血。巨幼细胞和大型红细胞的生存期较正常为短，可出现血清胆红素增高、结合珠蛋白降低、乳酸脱氢酶增高，特别是LDH1和LDH2（来自幼红细胞）增高。血清溶菌酶增高反映幼粒细胞的破坏。

维生素B12还参与神经组织的代谢。维生素B12缺乏，S-腺苷甲硫氨酸合成减少，后者导致转甲基反应障碍，造成髓鞘质合成障碍，并且由于腺苷钴胺缺乏，导致大量甲基丙二酰辅酶A及其前身丙酰辅酶A堆积。合成异常的脂肪酸进入髓鞘质，从而导致脱髓鞘病变、轴突变性，最后可导致神经元细胞死亡。神经系统可累及周围神经、脊髓后侧索及大脑。

临床表现

血液系统

起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数患者可出现轻度黄疸。

消化系统

口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘。

神经系统

（1）对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；

（2）共济失调或步态不稳；

（3）味觉、嗅觉降低；

（4）锥体束征阳性，如肌张力增加、腱反射亢进；

（5）视力下降、黑矇征；

（6）重者可有大、尿失禁。

精神症状

（1）叶酸缺乏症者有易怒、妄想等精神症状。

（2）Vit B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

检查诊断

诊断标准

检查项目

血常规

呈大细胞性贫血，平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）均增高，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。

血细胞形态学分析

血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多（5叶核占5％以上或出现6叶以上核），亦可见巨型杆状核粒细胞。

骨髓细胞学检查

增生活跃或明显活跃，红系显著增生，有胞体大、“核幼浆老”等巨幼变样表现。粒系也有巨变，成熟粒细胞有多分叶表现；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。

血清维生素B12测定

常用微生物法及放射免疫法，后者测定方便，为临床常用。血清维生素B12\u003c148pmol/L（200pg/ml）可诊断维生素B12缺乏。有许多因素可影响血清维生素B12测定值，叶酸缺乏症、妊娠、口服避孕药、TC Ⅰ缺乏症、多发性骨髓瘤、大剂量维生素c治疗均可引起假性维生素B12缺乏；血清维生素B12测定值升高尚见于骨髓增殖症、肝肿瘤、活动性肝病、先天性TC Ⅱ缺乏症及小肠细菌过度繁殖。因此评价血清维生素B12测定值的临床意义时应同时测定血清叶酸值。该试验敏感度约65%~95%，特异度约50%~60%，特别对于存在内因子抗体的患者不易正确诊断。

血清及红细胞叶酸测定

可用微生物和放射免疫法测定，前者较正确，后者方便为临床常用。血清叶酸\u003c6.8nmol/L（3μg/L）或红细胞叶酸\u003c363nmol/L（160μg/L）可诊断为叶酸缺乏。由于血清叶酸水平极易受饮食的影响，而不能反映组织内的叶酸水平，因此要以红细胞内叶酸为准。单独血清叶酸水平减低可见于1/3的住院患者伴厌食者，急性酒精中毒、正常妊娠及使用抗癫痫药的患者。25%~55%酗酒者有血清叶酸浓度降低。

血清同型半胱氨酸及甲基丙二酸测定

同型半胱氨酸和甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）是维生素B12和叶酸的代谢产物。同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸需要维生素B12和叶酸作为辅酶，因此不论维生素B12或叶酸缺乏症，都可以使血清同型半胱氨酸水平升高。甲基丙二酸CoA转变为琥珀酰辅酶A仅需要维生素B12，因此维生素B12缺乏可使血清MMA水平升高。血清同型半胱氨酸的正常参考值为5~14μmol/L，血清MMA的正常参考值为70~270nmol/L。如果以血清同型半胱氨酸\u003e21μmol/L，或血清MMA\u003e400nmol/L为诊断阈值，其敏感度和特异度均可以达到90%以上，但因价格昂贵难以作为常规项目。仅用于血清B12或叶酸测定难以确定是否有维生素缺乏或是哪一种维生素缺乏时才选用。须注意脱水和肾衰竭可使两者均升高。

其他

（1）胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验（测定放射性核素标记的Vit B12吸收情况）阳性（恶性贫血）；

（2）尿高半胱氨酸24小时排泄量增加（Vit B12缺乏）；

（3）血清间接胆红素可稍增高。

鉴别诊断

造血系统肿瘤性疾病

如急性髓系细胞白血病M6型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、Vit B12水平不低且补之无效。

有红细胞自身抗体的疾病

如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数病人尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、Vit B12缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类病人有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。

合并高黏滞血症的贫血

如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”（成串状），血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。

非造血系统疾病

甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等。

治疗

补充治疗

根据“缺什么补什么“的原则，应补足应有的贮存量。维生素B12缺乏可肌内注射维生素B12，最常用为氰钴胺，每次剂量为500~1000μg，开始每天1次，连续1周，后改每周2次，共2周，然后每周1次，共4周；维持量为每月1次，每次1000μg肌内注射，直到病因去除。凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺乏者，需终身维持治疗。有神经系统症状的患者治疗剂量要比较大。维生素B12的其他制剂也可选用，如羟钴胺、甲钴胺。由于羟钴胺在组织潴留时间比氰钴胺长，因此可每1~3个月肌内注射1次，每次500~1000μg。

晶体型维生素B12亦可口服治疗，但需要较大剂量。因为只有1%~2%的口服维生素B12可通过肠道被动弥散吸收。初剂氰钴胺每天1~2mg口服，连续3个月，维持量每天500μg用于摄入不足及食物中钴胺吸收不良患者，对恶性贫血患者需要每天1~2mg口服维持。

维生素B12治疗1~2个月贫血被纠正，3~6个月左右神经系统症状改善。维生素B12缺乏常同时加用叶酸治疗，有利神经系统恢复。一般不需输血，给予足量的治疗2~3天后患者状况就会有极大的改善，即使贫血尚未纠正。

叶酸缺乏症者可口服叶酸，每日3次，每次1~5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）3~6mg/d，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B12和叶酸联合应用。补充治疗开始后1周网织红细胞升高达到高峰，2周内免疫细胞和血小板恢复正常，约4~6周贫血被纠正。

其他原因导致的巨幼细胞贫血

如果是药物因素导致的，尽可能减量或停药。亚叶酸（5-甲酰基四氢叶酸）可以有效对抗叶酸拮抗药抑制二氢叶酸还原酶的作用，剂量为100-200mg/d。铁粒幼细胞贫血的巨幼变，可以试用维生素B6，剂量必须达到100mg/d才有效。维生素B1反应性巨幼细胞贫血用维生素B1治疗，剂量25mg/d，成人反应较差。

病因治疗和其他辅助治疗

应积极去除病因，治疗原发疾患。上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生也可出现相对性缺铁，要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后血钾可突然降低，因为大量血钾进入新生的细胞内，所以要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。营养性巨幼细胞贫血可同时补充维生素c、维生素B1和维生素B6。

预防

加强营养知识教育，纠正偏食习惯及不正确的烹调习惯。婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食品。孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠期可补充叶酸，400μg/d是标准剂量，如果以前出生过神经管畸形的婴儿，则每天补充叶酸4mg。在营养性巨幼细胞贫血高发区，应积极宣传改进食谱。对慢性溶血性贫血、骨髓增殖性疾病或长期服用抗癫痫药者应给予叶酸预防性治疗（1mg/d），全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B121次（100~1000μg）。长期服用质子泵抑制剂或H2受体拮抗药的消化道溃疡患者也需预防性口服维生素B12（1000μg/d）。素食者应该经常补充维生素B12片剂（平均5-10μg/d）。

预后

多数病人预后良好；原发病不同，疗程不一。

历史

在19世纪，库姆（Combe）及阿狄森（Addison）先后描述了一种进行性致死的严重贫血疾患的临床表现，其后名为恶性贫血（现已知该病经注射维生素B12即可治愈，但仍沿用该历史性名称）。1926年，迈诺特（Minot）及墨菲（Murphy）用口服肝制剂治疗恶性贫血获得成功。1929年，卡斯尔（Castle）认为正常人的胃液中存在的“内因子”与动物蛋白质中的“外因子"结合使“抗恶性贫血要素"得以吸收，以治疗恶性贫血。1948年美国及英国分别分离出维生素B12及其结晶，始知维生素B12即为“外因子"及“抗恶性贫血要素”。1964年，霍奇金（Hodgkin）明确了维生素B12的化学结构。

在19世纪，查宁（Channing）、巴克莱（Barclay）以及威廉·奥斯勒（Osler）分别于1842年、1851年和1919年描述了叶酸缺乏症的巨幼细胞贫血。1937年威尔斯（Wills）报道了孕妇合并巨幼细胞贫血者用“Wills因子”——酵母或肝粗制剂，治疗有效。1941~1946年，叶酸被提纯及结晶化，其结构及合成过程也得以明确，并被命名为叶酸。

参考资料

巨幼细胞性贫血.MSD诊疗手册.2024-05-17

ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-02-27

用于死因与疾病统计的ICD-11.用于死因与疾病统计的ICD-11.2024-02-27