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甲型病毒性肝炎

甲型病毒性肝炎

甲型病毒性肝炎（viral 肝炎 A）是由甲型肝炎病毒（hepatitis A 病毒，HAV）引起的一种以肝脏炎症病变为主的急性传染病，为中国法定的乙类传染病。甲型病毒性肝炎一词是1977年确定的，此前曾称为黄疸性肝炎、传染性肝炎，世界上甲肝高流行地区常为卫生条件差及卫生习惯不良的发展中国家，人群感染率高，一生中感染危险大于90%。任何年龄均可患该病，但主要为儿童和青少年。

甲型病毒性肝炎传染源主要是急性患者和隐性感染者，潜伏期后期及黄疸出现前数日传染性最强，粪-口途径是其主要传播途径，日常生活接触是散发病例的主要传播途径。甲肝的临床表现为急性起病，有畏寒、发热、食欲减退、恶心、疲乏、肝大及肝功能异常。无症状感染病例较常见，不转为慢性和病原携带状态。甲肝的诊断需结合流行病学资料、相关临床表现、肝功能生化检查、甲型肝炎病毒IgM抗体（抗-HAV IgM）等。治疗上尚无特效药物，甲肝患者应住院或就地隔离治疗休息，以对症和支持疗法为主，例如，补充葡萄糖等。甲型肝炎是急性自限性疾病，预后较好，绝大多数患者在3个月内完全康复。

中国在二十世纪八九十年代曾经暴发大规模的甲型肝炎流行，随着甲型肝炎疫苗的广泛使用及环境卫生和个人卫生的改善，甲型病毒性肝炎的流行已得到有效的控制。该病的免疫方式有注射人血丙种球蛋白、接种灭活疫苗等。

病因

病原体

甲型肝炎病毒（HAV）是1973年发现的，1983年曾归类为小核糖核酸病毒72型，1993年已被单列为小RNA病毒科嗜肝病毒属（Hepatovirus）。HAV是无包膜的单股正链核糖核酸病毒，完整病毒颗粒只有一个血清型。HAV可分为7个基因型。基因型Ⅰ、Ⅱ和Ⅶ仅来源于人类，基因型Ⅲ则来源于人类或猿猴，其余基因型只来源于猿猴。中原地区分离株均为Ⅰ型。HAV除感染人类外，还能感染狨猴和黑猩猩等，其病理变化相似，区别是被感染动物不出现黄疸。甲肝病毒的主要“定居点”是肝脏。在肝细胞表面有一能介导和进入肝细胞的受体，该受体为Ⅰ型黏蛋白样整合膜糖蛋白。曾有人在库普弗细胞证实HAV抗原存在。肠壁细胞内也有找到复制该病毒的“支持点”。甲肝病毒是唯一可在多种细胞中生长培育的嗜肝病毒。这一特性已用于制备新型冠状病毒疫苗。甲肝病毒有较强的抵抗力，尤其是耐酸、耐热与耐有机溶剂。在磷化氢0的酸性溶液中稳定，pH1.0作用2小时并不能使其灭活，有利于其经胃肠道传播。常温条件下可存活30天，故为日常生活接触传播提供了机会，60℃1小时不能使HAV失活，98~100℃作用5分钟即可完全灭活HAV。但是，HAV对70%乙醇和1‰苯扎溴胺（苯扎溴铵）耐受。自然条件下，HAV在水源、海水、土壤以及毛蚶类水产品中，可存活数天至数月，对通过食物和水传播十分有利。HAV经高压蒸汽灭菌（121.3℃，20分钟）、煮沸（5分钟）、干热（180℃，60分钟）、紫外线（1.1W，1分钟）、甲醛（1∶4000，37℃，3天）、氯（10~15ppm，30分钟）以及1∶100倍稀释漂白粉等处理，均可使之灭活。

发病机制

甲型病毒性肝炎是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性传染病。病毒性肝炎HAV经口进入体内后，由肠道进入血流，出现短暂病毒血症；随后进入肝细胞并在其中复制，约2周后由胆汁排出体外。病毒血症在潜伏期即已出现，而在临床症状出现时病毒血症已经很低或基本结束，但粪便排毒仍可持续1～2周。HAV导致肝细胞损伤的机制尚未完全明了。

在感染早期HAV缓慢增殖，使之在前几周不能诱导产生较高的免疫应答，故而肝细胞未出现明显损伤或仅有轻微损伤。随着HAV复制高峰期的到来，患者才出现明显的肝损伤。而当黄疸出现后，血液及粪便中的HAV均已显著减少甚至消失，同时出现抗-HAV。这些均提示HAV肝损伤与机体的免疫应答过程强烈相关。

研究表明，甲型肝炎以细胞免疫性肝损伤为主，巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、人类免疫细胞抗原Ⅰ类分子（HLA-Ⅰ）限制性HAV特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等均参与甲型肝炎肝损伤的形成。特异性CTL可通过直接的细胞毒作用和分泌α-干扰素（IFN-α）等细胞因子以清除被感染的肝细胞内的HAV，同时导致肝细胞变性和坏死。此外，HAV感染动物的库普弗（Kupffer）细胞及脾内巨噬细胞胞浆中的诱生型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表达增加，且与肝细胞损害程度一致，表明一氧化氮可能参与了肝细胞损伤的形成。

HAV在肝内复制后，被释放到胆小管，并排放到肠道。在感染后1～4周，肠道粪便中可出现大量病毒，肠内HAV浓度可达到109病毒颗粒/克粪便。这一过程发生在转氨酶升高和出现临床症状或黄疸之前的潜伏期或临床前期。在这个阶段，病毒的传染性最强，但在临床症状和黄疸出现后，传染性明显下降。伴有黄疸的患者粪便中的病毒水平高于无黄疸者。同时，粪便中的病毒含量比血液中高1000倍。病毒血症往往发生在出现临床症状和肝炎实验室证据之前至少2周，而且在转氨酶升高之后病毒血症迅速消失，但病毒抗原在转氨酶升高之后2～3周内仍可持续排出。

流行病学

任何年龄均可患该病，但主要为儿童和青少年。中国在二十世纪八九十年代曾经暴发大规模的甲型肝炎流行，如1988年上海市甲型肝炎暴发。经过“三管一灭”等措施和甲型肝炎疫苗的推广使用，中国甲型肝炎疫情在上世纪90年代末得到有效控制，随着甲型肝炎疫苗纳入儿童扩大计划免疫，甲型肝炎发病明显下降，呈散发状态。在推行甲肝疫苗前，在社区呈周期性流行。自1995年开始应用甲肝疫苗以来，不仅使发病率明显下降，已无明显的周期性及季节性流行，但仍有春季发病高峰。据流行病学调查，隐性感染占34.3%，亚临床感染占45.7%，有临床表现的感染仅占20%。

下图中模式A是发展中原地区家的典型模式，这些地区10岁以前儿童普遍接触HAV，因此成人的血清阳性率达100%；模式B是大多数发达国家的典型模式，其儿童很少接触HAV，直到青年期前的血清阳性率增长缓慢，在老年人群达中高水平，发病率近似“S”型；模式C是非甲型肝炎流行区的典型模式。

病理生理学

甲型病毒性肝炎的病理特点为：

传播机制

主要传染源

甲型肝炎无病毒携带状态，传染源为急性期患者和隐性感染者。后者数量远较前者多。潜伏期后期及黄疸出现前数日传染性最强，黄疸出现后2周粪便传染性明显减弱。70%年龄不足6岁的被感染儿童，并不出现临床症状，而75%的成年患者有症状，其余25%可无症状，他们属于隐性感染者的范畴。甲型肝炎病毒在肝脏内复制，通过胆汁转至粪便中，且病毒量较大。患者自潜伏后期（起病前2周）起，粪便中存在HAV颗粒，大约持续到黄疸出现后1周或再延后几日，这一阶段具有传染性。病后2周，患者血清和肠道中出现抗-HAV（IgM与IgG），粪便中的HAV逐渐消失。隐性感染者的排毒时间可能较长。儿童患者的排毒期比成年患者长，少数可持续至起病后8周。

传播途径

主要经消化道传播，其中粪-口传播是主要途径，包括男-男同性恋性活动方式。水源或食物严重污染亦可导致暴发流行，如上海市1988年甲型肝炎暴发流行系由污染毛蚶所致；美国曾发生过食用被HAV污染的草莓，导致数千人罹患甲型肝炎。日常生活接触多引起散发性发病。

由于该病的病毒血症期短暂（约为5~7天），经血或注射传播的可能性极小，曾有个别案例报道，早在1984年报道过新生儿输血后甲型肝炎11例；曾有报道给血友病患者注射Ⅷ因子浓缩制剂后罹患甲型肝炎，几个欧洲国家至少确认了85例，原因是当时采用去污剂灭活病毒，而不了解去污剂并不能灭活无脂质包膜的病毒，如甲肝病毒。

易感人群

任何年龄均易感，但多见于儿童和青少年。随着年龄的增长，发病率逐渐降低。患病后免疫力通常可维持终生。医院的保洁人员是发病的高危人群。

抗-HAV阴性者对HAV普遍易感。6月龄以下的婴儿因有来自母体的抗-HAV而不易感；6月龄以后，如未接种HAV新型冠状病毒疫苗，则抗-HAV逐渐消失而成为易感者。成人多因早年隐性感染而产生HAV中和性抗体，获得持久免疫力。

临床表现

甲型肝炎潜伏期为2～6周，平均4周。病程呈自限性疾病，无慢性化病例。少数患者有复发现象，通常出现在首次发病后4～15周，但临床表现及肝脏生化异常相对较轻。复发可有多次，但一般不会转为慢性。总病程为1～4个月，偶可超过6个月，但未见有超过1年者。一般起病急，有畏寒发热，全身乏力、食欲缺乏、厌油、恶心、呕吐、腹痛、肝区痛、腹泻、尿色逐渐加深，少数病例以发热、头痛、上呼吸道症状等为主要表现。少数患者临床表现不典型，包括复发性肝炎、迁延性胆汁淤积，并发急性肾损伤和少见的自身免疫性肝炎。

急性黄疸型

急性无黄疸型

起病较徐缓，除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似，症状一般较轻。多在3个月内恢复。

急性淤胆型

此型特点是肝内胆汁淤积性黄疸持续较久，消化道症状轻，肝实质损害表现不明显，而黄疸很深，多有瘙痒症及粪色变浅，预后良好。

急性重型

此型很少见，如不及时进行肝移植，病死率较高。多见于40岁以上的患者。

并发症

少数病例可出现并发症，包括自身免疫性溶血性贫血、再生不良性贫血、浆膜腔积液、急性反应性关节炎、急性胆囊炎、急性胰腺炎以及神经系统并发症如单神经炎、吉兰-巴雷综合征等。

检查诊断

检查

常规检查

外周血白细胞总数正常或偏低，淋巴细胞相对增多，偶见异型淋巴细胞。黄疸前期末尿胆原及尿胆红素开始呈阳性反应，是早期诊断的重要依据。血清谷丙转氨酶（ALT）于黄疸前期早期开始升高，血清总胆红素（T.Bil）在黄疸前期末开始升高。血清ALT高峰在血清T.Bil高峰之前，一般在黄疸消退后1至数周恢复正常。急性黄疸型血清球蛋白常见轻度升高，但随病情恢复而逐渐下降。急性无黄疸型及亚临床型病例肝功能改变以单项ALT轻到中度升高为特点。急性淤胆型病例血清T.Bil显著升高而ALT仅轻度升高，同时伴有血清碱性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨转移酶（GGT）明显升高。

血清学检查

为诊断该病的主要微生物学方法，检测血清抗-HAV IgM是常用的特异性诊断方法，可作为早期诊断的依据。抗-HAV IgM持续阳性很少超过6个月。而检测血清抗-HAV IgG可长期存在，甚至终生阳性，是获得免疫力的标志，有助于流行病学调查。

病毒及其抗原、病毒核酸检测

急性感染期可在大部分患者的血液或粪便中检出HAV 核糖核酸。在潜伏期、急性期甚至发病后的18～30天内血液中均可检出HAV RNA。但HAV核酸检测不作为临床常规诊断，可用于流行病学检测或水源污染检测。

诊断

主要依据流行病学资料、临床特点、常规实验室检查及特异性血清学诊断。流行病学资料应参考当地甲型肝炎流行状况，发病前有无甲型肝炎患者密切接触史，以及饮食卫生情况。对于急性黄疸型病例，黄疸期诊断不难。在黄疸前期获得诊断称为早期诊断，此期表现似“感冒”或“急性胃肠炎”，如尿色变为深黄色是疑及该病的重要线索。急性无黄疸型及亚临床型病例不易早期发现，诊断主要依赖肝脏生化检查及特异性血清学检查。凡慢性肝炎及肝硬化，一般不考虑HAV感染。但需注意HAV与HBV等重叠感染的可能。

以急性黄疸型肝炎为例，其临床诊断，大致包括以下几点：

鉴别诊断

其他原因引起的黄疸

溶血性黄疸

常有药物或感染等诱因，表现为贫血、腰痛、发热、血色素尿、网织红细胞升高，黄疸大多较轻，主要为间接胆红素升高。

肝外梗阻性

常见病因有胆囊炎、胆石症，胰头癌，壶腹癌，肝癌，胆管癌，阿米巴虫脓肿等。有原发病症状、体征，肝功能损害轻，以直接胆红素为主。肝内外胆管扩张。

其他原因引起的肝炎

急性戊型肝炎

老年人多见，临床表现与甲型肝炎相似。根据病原学可鉴别。

感染中毒性肝炎

如流行性出血热、伤寒钩端螺旋体病等。主要根据原发病的临床特点和实验室检查加以鉴别。

药物性肝损害

有使用肝损害药物的病史，临床常表现为发热伴皮疹、关节痛等症状。大多数患者外周血嗜酸性粒细胞增高，肝炎病毒标志物阴性。

治疗

预防

管理传染源

早期发现传染源并予以隔离。隔离期自发病日算起共3周。患者隔离后对其居住、活动频繁地区尽早进行终末消毒。托幼机构发现甲型肝炎后，除患病儿童隔离治疗外，应对接触者进行医学观察45日。

切断传播途径

提高个人及集体卫生水平，实行分餐制，养成餐前便后洗手习惯，共用餐具应消毒，加强水源、饮食、粪便管理。

保护易感人群

预后

甲型肝炎是急性自限性疾病，预后较好，绝大多数患者在3个月内完全康复。一般认为，HAV极少引起慢性感染。随着分子生物学技术的进步，有个案报道在急性肝炎后11个月仍可在粪便中检出HAV 核糖核酸；亦有个案报道在32个月后仍检出HAV-IgM抗体。HAV感染死亡率极低，1988年上海市甲型肝炎大流行，在292301例甲型肝炎患者中死亡32例，病死率为0.01%。

历史

甲型病毒性肝炎一词是1977年确定的，此前曾称为黄疸性肝炎、传染性肝炎，它为急性肠道传染病，具有自限性疾病，不会发展为慢性肝炎或肝硬化，也无慢性病毒携带者。1973年Feinstone首先在电镜下观察到甲型肝炎病毒（肝炎 A 病毒，HAV）。1979年Provost等用猕猴肾（FRhk6）细胞首次成功分离出HAV。感染从易感者暴露于HAV开始，主要通过粪-口途径传播。摄入经甲型肝炎病毒污染的物质后，病毒通过胃肠道进入肝脏并在肝内复制，最终导致肝炎。

公共卫生

根据全球疾病负担（GBD）数据，2019年估计发生1.59亿例急性甲肝病毒感染，导致3.9万例死亡和230万残疾调整生命年。该负担在全球并非平均分配。总体而言，66%的急性甲肝病例和97%的甲肝死亡发生在低收入和中低收入国家。按绝对数字计算，世界卫生组织东南亚区域在各区域中的估计甲肝病例数（4200万）和死亡人数最多（2.4万）；即占全世界甲肝导致死亡总人数的60%）。就发病率而言，非洲区域发病率最高（每年每10万人3800例感染），欧洲区域最低（每年每10万人1200例感染）。东南亚和东地中海区域的甲肝相关死亡率最高（每年每100万人12例死亡），欧洲区域最低（每年每100万人0.2例死亡）。2010年至2019年期间，全球甲肝病例增加约4%，同期该病死亡人数减少40%。

世界卫生组织每年都组织开展世界肝炎日宣传活动（作为其9项旗舰年度卫生宣传活动之一），以提高人们对病毒性肝炎的认识和了解。在2023年世界肝炎日，世卫组织以“一人一生，一个肝脏”为主题，说明肝脏对健康生活的重要性，以及扩大病毒性肝炎预防、检测和治疗以预防肝脏疾病和实现2030年消除肝炎目标的必要性。

自2007年起，中国将甲肝疫苗纳入中国的国家免疫规划，对所有适龄儿童进行免费接种。通过采取接种甲肝疫苗、改善饮用水卫生、加强宣传教育等综合性防控措施，甲肝疫情持续走低，从1990年的52.6/10万降至2013年的1.6/10万，达到历史最低水平。

截止2021年，中国多数地区已从甲肝高流行区转为中或低流行区。

2022-2030年全球卫生部门分别关于艾滋病毒、病毒性肝炎和性传播感染的战略（GHSSs）指导卫生部门实施有战略重点的应对措施，以实现到2030年终结艾滋病、病毒性肝炎以及性传播感染的目标。

参考资料

ICD-10 Version:2019.ICD-10.2024-02-23

ICD-11编码工具.ICD11.2024-02-01

世卫组织关于甲型肝炎疫苗的立场文件.WHO.2024-02-01

甲型肝炎.世界卫生组织.2024-02-01

我委组织开展“世界肝炎日”专家访谈活动.卫健委网站.2024-02-01

【卫生健康事业发展巡礼】永不停歇的疫战：中国传染病防治70年.卫健委网站.2024-02-01

痛别!病毒学家毛江森院士逝世.光明网.2024-02-01

病因

病原体