汉坦病毒
汉坦病毒（Hantavirus，HV），属于布尼亚病毒科汉坦病毒属，是肾综合征出血热（HFRS）和汉坦病毒肺综合征（HPS）的病原体。汉坦病毒颗粒呈球形或卵圆形，直径为78~210nm，平均约为120nm；在细胞内增殖中会产生大量形态不一的包涵体。
汉坦病毒可通过动物、垂直、虫媒等途径传播。病毒通过对血管内皮细胞的直接损伤和免疫病理损伤的综合作用导致疾病的发生，感染后出现发热、出血、急性肾功能损害或呼吸窘迫、呼吸衰竭等临床表现。HFRS患者可采用抗病毒、减轻外渗、改善中毒症状等方法治疗；HPS患者尚缺少特异性治疗。可通过防鼠灭鼠，控制传染源，切断传播途径，保护易感人群等措施进行预防。
1976年，韩国的李镐汪首次从黑线姬鼠的肺和肾组织中分离获得肾综合征出血热的病原体，并命名为汉坦病毒。汉坦病毒疫源地遍布世界五大洲，全球每年报告病例数为15万~20万。在中国，HFRS归为乙类传染病。中国大陆地区的HFRS疫情最严重，占全世界的70%~90%。
命名
1982年世界卫生组织会议，将具有发热、出血和肾损伤为特征的病毒性感染，统称为肾综合征出血热。肾综合征出血热的病原体于1976年由韩国的李镐汪首次从黑线姬鼠的肺和肾组织中分离获得，并命名为汉坦病毒。1987年，第五届国际病毒命名与分类委员会确认，该病原体为布尼亚病毒目的一个新属——汉坦病毒属。Hanta（汉坦）来源于Hantaan（汉滩），该属原型病毒汉滩病毒76-118株因从韩国的汉滩河附近的黑线姬鼠体内分离而得名。
历史
1913年，苏联符拉迪沃斯托克（现称符拉第里沃斯克）地区爆发了肾综合征出血热，1931年到1933年，在黑龙江省流域中俄边境的侵华日军和俄罗斯军队中有肾综合征出血热病毒的感染。两年后日本士兵在东北地区森林草原地带感染的肾综合征出血热病毒曾被误诊为“出血性紫斑”、“异型猩红热”、“急性肾小球肾炎”、“出血性斑疹伤寒”等。1938年到1942年，东北绥芬河流域二道岗、孙吴县、黑河市和虎林市地区出现300多人患病，死亡数十人，时称“二道岗热”、“孙吴热”、“黑河病”和“虎林热”。期间有12000人感染肾综合征出血热病毒，病死率高达30%。1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为“肾综合征出血热”。1955年，中国内蒙古大兴安岭林区及陕西省秦岭北坡山区暴发肾综合征出血热。1976年，韩国的李镐汪首次从黑线姬鼠的肺和肾组织中分离获得汉坦病毒。
1980年以来肾综合征出血热病毒流行强度逐渐加大，中国年报告病例数逾10万，除青海省缺乏疫情资料外，其余33个省、市、自治区包括台湾省和香港特别行政区、澳门特区均已报告该病发生或流行，近80年累计发病人数已达165万，死亡4万余人。1982年，世界卫生组织（WHO）建议统称为肾综合征出血热，中原地区学术界于20世纪90年代末统称为肾综合征出血热。2004年到2012年，中国31个省市均有出血热病例发生，发病趋势呈现先下降后小幅回升趋势，累计报告病例123476例，发病重灾区位于黑龙江省省、吉林省、辽宁省和陕西省。2017年美国和加拿大报道了11例汉坦病毒感染病例。
分类
依据啮齿动物的分类及汉坦病毒的生物学特性，可将汉坦病毒分为三族。
根据不同的宿主动物划分，除上述三种外，还有食虫目（Insectivora）相关病毒。如大臭鼩携带的索托帕亚病毒（Thottapalaym 病毒，TPMV），分布于全球，许多种类的病毒的致病性未知。中国发现的HV感染病例主要是由鼠亚科相关的HTNV和SEOV引起的HFRS病例。
生物学特征
形态结构
汉坦病毒颗粒呈球形或卵圆形，直径为78~210nm，平均约为120nm。核壳体呈尾旋对称，周围是双层脂质囊膜，囊膜上有许多由糖蛋白组成的包膜壳粒，呈穗状突起。汉坦病毒在细胞内增殖中会产生大量形态不一的包涵体，可分为感染早期出现的颗粒包涵体、颗粒丝状包涵体和感染晚期出现的丝状包涵体。
基因组特征
汉坦病毒的基因组是分节段的单股负链核糖核酸，分为大（L）、中（M）和小（S）三个片段，分别编码核衣壳蛋白（含核蛋白NP）、包膜糖蛋白G1和G2及聚合酶。核衣壳蛋白包裹着病毒的各基因片段，糖蛋白G1和G2嵌入病毒的包膜中。病毒基因组5'和3'末端存在保守、互补并可形成锅柄状结构的序列。锅柄状结构的序列至少包含17个核苷酸，其中14个核酸具有种属特异性，最末端的11个碱基序列“TAGTAGTAGAC”为汉坦病毒的特征序列，是区分汉坦病毒和布尼亚病毒目其他病毒的重要依据。末端互补的序列还包含3个三核苷酸重复序列（5'-UAGUAGUAG-3'）。L和M片段长度变化很小，但S片段变化显著，且主要集中于3'非编码区。
不同型别汉坦病毒S片段的同源性为60%~70%。相同血清型的不同病毒株核苷酸的变异率也不同，如汉滩病毒M片段的变异为6%，而汉城病毒为7%。普马拉病毒血清型的各病毒成员基因组的变异率较大，M和S片段编码区核苷酸的变异分别为20%和17%，其3'端非编码区的变异高达30%~37%。由于病毒基因组为分节段的核糖核酸，因此同源病毒间极易发生基因重排。
抗原性
汉坦病毒不同的结构蛋白诱导产生种类和功能不同的抗体。包膜糖蛋白G1和G2含主要的抗原决定簇，且多为构象型表位。G1蛋白包含中和表位，此类表位具有病毒株或型特异性。G2蛋白有7个表位，其一为毒力中和表位，另一个为中和与血凝活性的重叠部分，其余5个分别是型和株特异性的血凝表位。病毒核蛋白NP含有属和型特异性表位，该蛋白可以诱发产生特异的体液免疫和细胞免疫，同时还能协助包膜糖蛋白产生中和抗体，进而保护动物免受汉坦病毒的感染。
培养增殖
人肺癌传代细胞（A549）是汉坦病毒的敏感细胞，人羊膜传代细胞（Wish细胞）、人喉癌传代细胞（Hep2细胞）、猴肾传代细胞（LLC-MK2细胞）、Vero-E6细胞、大鼠肺原代细胞（RL细胞）、人胚肺二倍体细胞（2BS细胞）、鸡胚成纤维细胞（CEF细胞）、金黄仓鼠肾细胞（BHK细胞）、长爪沙鼠肾和肺细胞均对该病毒敏感。实验室常用Vero-E6和A549等传代细胞分离培养病毒，病毒在细胞中的效价一般在7~14天达到高峰。
环境抵抗力
汉坦病毒对去氧胆酸钠、三氯甲烷、乙醚、丙酮和苯酚等脂溶剂敏感。病毒在pH7~9时较稳定，在pH5.0以下即可被灭活。对温度有一定抵抗力，37℃1小时其感染性无变化，56~60℃1小时或100℃1分钟可使病毒迅速灭活。病毒在4~20℃条件下相对稳定，-20℃以下低温或超低温均可保持其感染性。病毒对紫外线敏感，2.5%碘酒、75%乙醇、甲酚等常用化学消毒剂均可将其灭活。
传播机制
宿主动物与传染源
HV有较严格的宿主范围，即一种型别的HV在一定地域范围内只感染—种宿主动物，但是也有多种宿主携带同一型别的现象，称为宿主“溢出”现象。宿主动物的数量、种类和分布不仅决定了其携带HV的型别、流行强度，还决定了病毒毒力、临床表现及严重程度。国内外的研究证实HV具有多宿主性，有200余种陆栖脊椎动物感染或者携带HV，中国共有73种，其中，哺乳纲61种、鸟纲8种、爬行纲2种、两栖动物2种。
传播途径
（1）动物源性传播：研究表明，在HV感染宿主体内病毒可以持续感染数天乃至数月，并连续不断地向体外排出毒素，其分泌物及排泄物排出体外后仍具有传染性。因此，动物源性传播为主要传播途径。有3种途径可感染人体。一是呼吸道感染。人类吸入由HV宿主动物的排出物所形成的气溶胶而感染。二是接触感染。接触感染的宿主动物或其产生的排出物后，通过破损的黏膜、皮肤感染。三是消化道感染。食用被病毒宿主动物的分泌物或排泄物污染的食物，通过口腔、胃肠黏膜感染。
（2）垂直传播：患病的孕妇或鼠经胎盘传给胎儿。
（3）虫媒传播：研究发现，相同疫区的人与螨、鼠中分离出的HV反应原性具有一致性，表明老鼠体表寄生的螨可通过叮咬人体造成HFRS的传播。当前，人类被认为是HV的终端宿主，但是安第斯病毒是唯一有人传人报道的HV，它可以经无症状的带毒者传播。
易感人群
人群对HV普遍易感，但经研究发现，多数HV感染为隐性感染，仅有少数可引起发病。不同疫区的不同型别的健康人群隐性感染的水平不同，混合疫区及姬鼠型疫区男性感染率高于女性，可能与男性常从事野外工作接触到此型HV的概率较大有关；而家鼠型疫区女性的感染率常高于男性，分析原因可能与家鼠型疫区女性常从事家务活动有关。一般来说，高发地区HV的隐性感染率常高于非发病地区和低发地区。与患者常接触人群的隐性感染率则高于一般人群。HFRS发病后可获得牢固而持久的免疫力，很少出现二次发病。病后所获得抗体持续的时间长短不一，姬鼠型HFRS病后抗体持续的时间通常较家鼠型长。
致病机制
病毒通过对血管内皮细胞的直接损伤和免疫病理损伤的综合作用导致疾病的发生。汉坦病毒具有泛嗜性，可感染多种细胞，主要的靶细胞是血管内皮细胞，引起细胞肿胀和损伤、细胞间隙形成、血管通透性增加；感染的单核细胞可携带病毒向其他组织扩散。在HFRS发病早期患者血中即产生大量特异性抗体，迅速形成循环免疫复合物，沉积到小血管、毛细血管、肾小球、肾小管基底膜等处，随之激活补体，促使肥大细胞以及受损血小板释放血管活性物质参与血管扩张和通透性增加的作用，引起血管和组织的病理损伤，形成Ⅲ型超敏反应，产生低血压、休克和肾脏功能障碍；大量血小板聚集、破坏并发生功能障碍，引起广泛出血。
潜伏期
临床表现
汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病，一种是以发热、出血、急性肾功能损害和免疫功能紊乱为主要特征的肾综合征出血热；另一种是以肺浸润及肺间质水肿，迅速发展为呼吸窘迫、呼吸衰竭为特征的汉坦病毒肺综合征。
肾综合征出血热
典型病例的病程分为5期，包括发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。病情重者前3期可重叠，轻型病例可缺少低血压休克期或少尿期。
发热期
急性起病，体温为38.0~40.0℃，发热期一般持续4~6d。大部分患者伴头痛、腰痛、眼眶痛、全身肌肉关节酸痛，部分患者有恶心、呕吐和腹痛等消化道症状。第2~3病日起，患者可出现眼结合膜及颜面部、颈部和上胸部皮肤充血、潮热。软腭、腭垂及咽后壁黏膜充血、出血，眼结合膜出血。双侧腋下、前胸和肩背部等皮肤出血，针刺部位可有瘀斑。常出现眼结合膜和颜面部水肿，可有渗出性腹水、胸腔积液和心包积液。大部分患者有肾区叩击痛。
低血压休克期
发病第3~7病日，常见于由HTNV引起的HFRS患者，休克发生率为5%~20%，持续数小时至数日不等。表现为心悸病、头昏无力、四肢发凉、脉搏细速，甚至意识障碍，渗出体征突出，出血倾向明显，可合并弥散性血管内凝血（DIC），少部分患者发生呼吸衰竭。休克出现越早，持续时间越长，病情越严重。部分患者经积极抗休克治疗24h仍不能逆转，成为难治性休克。难治性休克的预后极差，是HFRS死亡的主要原因之一。
少尿期
一般出现于第5~8病日，持续时间约为2~5d，少数可达2周以上。少尿或无尿为此期最突出的表现。部分患者可出现高血容量综合征、严重氮质血症、代谢性酸中毒及电解质紊乱。皮肤、黏膜出血常加重，可伴有呕血、咯血、便血、血尿、脑出血和肾脏出血等。严重氮质血症患者出现嗜睡、烦躁、妄，甚至抽搐、昏迷等表现。
多尿期
多出现于第9~14病日，大多持续1~2周，少数可长达数月。随着肾功能恢复，尿量逐渐增多，尿毒症及相关并发症减轻。大量排尿患者易发生脱水、低钾血症和低血钠，甚至发生二次休克而引起继发性肾损伤，重者可危及生命。
恢复期
多数患者病后第3~4周开始恢复，恢复期为1~3个月，少数重症患者恢复时间较长，但很少超过6个月。肾脏功能逐渐好转，精神、食欲和体力亦逐渐恢复。少部分患者遗留有高血压。个别患者可遗有慢性肾功能不全。
特殊人群的疾病特征
汉坦病毒肺综合征
HPS典型病程分3期：前驱期、心肺期和恢复期。SNV所致HPS常不累及肾脏，但黑港渠病毒（black creek canal 病毒，BCCV，宿主为棉鼠）和长沼病毒（Bayou virus，BAYV，宿主为稻鼠）引起者可同时有肾功能受损。前驱期平均时间3-6天，主要症状体征为发热、肌痛、不适、头痛、头昏、恶心、呕吐、腹痛等；心肺期平均时间5-10天，前驱期症状仍可存在，另有呼吸和心率增速、低血压；恢复期平均时间7~14天，主要症状体征为休克和呼吸窘迫缓解，常有尿量增加。
前驱期表现缺乏特异性，与其他发热性疾病如流行性感冒很难鉴别。据研究，早期血小板减少有助于识别HPS。随着呼吸系统症状的出现和进行性加重，患者迅速进入心肺期，表现为气急、心动过速、低血压和低氧血症，X线显示血管影清晰，可见Kerley B线，进而则有两肺弥漫性浸润，可伴胸腔积液，类似急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。恢复期氧合功能和血流动力学迅速改善，亦可见到利尿现象。患者通常可以完全恢复，偶尔遗留认知障碍。
检验鉴定
汉坦病毒常用的检验鉴定技术包括病毒分离培养、核酸检测和免疫学检测。
分离培养
分离病毒常用标本包括现场环境标本，血液、尿液、分泌物、组织器官等临床标本，啮齿动物肺、肾等组织标本，通常采用细胞培养和乳鼠接种分离培养法。细胞培养法常用Vero细胞（Vero）和人肺腺癌细胞（A549细胞），标本接种后，置37℃培养，病毒在细胞中增殖可以引起细胞病变，一般可在7~14天病毒效价达到高峰。2~4日龄乳小白鼠对汉坦病毒高度敏感，接种病毒后可产生全身弥漫性感染并导致死亡。实验室可用乳鼠接种分离汉坦病毒，但由于动物感染易形成病毒气溶胶，造成实验室感染的危险度高，故一般不推荐使用。
核酸检测
采集患者和啮齿动物血液、肾、肺组织等临床标本以及现场环境标本，提取核酸，采用RT-PCR、巢式RT-PCR和实时定量RT-PCR检测汉坦病毒特异核酸片段。利用基因序列测定方法，分析测定汉坦病毒基因片段或全基因组序列。
免疫学检测
对汉坦病毒感染常采用间接免疫荧光、酶联免疫吸附和血凝抑制等方法检测血清中汉坦病毒特异性IgM和lgG抗体。用免疫荧光法还可检测感染组织和环境标本中汉坦病毒特异性抗原。汉坦病毒感染刺激机体产生的特异性IgM抗体出现较早，发病后1~3天即可检出，5~6天达到高峰，10~14天后逐渐下降，6个月后多数患者特异性IgM抗体转阴；IgG抗体出现较晚，发病14天可达到高峰，6个月后仍可检出高效价抗体、以后缓慢下降，可长期持续存在。
感染判断
经实验室检测，具备下列一项及以上指标者，可以判断为汉坦病毒感染：
诊断
对于接触啮齿动物排泄物的临床综合征患者应怀疑，汉坦病毒感染特别是在已知汉坦病毒流行的农村地区。用酶联免疫吸附试验（ELISA）和/或RT-PCR检测IgM抗体是一种典型的诊断方法，通过对PCR产物的测序来识别特定的感染病毒。
干预治疗
肾综合征出血热
发热期治疗
治疗原则：抗病毒、减轻外渗、改善中毒症状和预防DIC。
卧床休息，给予高热量、高维生素及易消化饮食，补足液体，以每日尿量加1000~1500ml为宜，口服为主，不足者可静脉输入平衡盐液；高热、全身症状重者可用氢化可的松100~200mg/d或地塞米松5~10mg静脉滴注，退热后停用。可用物理降温，禁用发汗退热药。出血者可用卡巴克洛（安络血）10mg，每日2次，肌内注射；酚磺乙胺（止血敏）1.0~2.0g，每日1次，静脉滴注。抗病毒治疗：利巴韦林800~1000mg/d，分2次加10%葡萄糖溶液内静脉滴注，连用3~5d。
低血压休克治疗
治疗原则：积极补充血容量、注意纠正酸中毒和改善微循环。
（1）补充血容量：每日补液2000~3000ml。以平衡盐液和人血白蛋白、血浆等为主。葡聚糖应用较少，24h用量\u003c1000ml。一般先输晶体液后输胶体液。全天量晶:胶=3:1。外渗明显时可提高晶胶比例至1∶1。
（2）纠正酸中毒：用5%碳酸氢钠静脉滴注，维持二氧化碳结合力在18mmol/L以上；血管活性药物，补足血容量后血压仍不稳定时可根据休克类型选用血管扩张或血管收缩药物。可用氢化可的松200~300mg或地塞米松20~30mg静脉滴注。
（3）其他：如心功能不全，可给予强心药，有DIC者给予肝素治疗。
少尿期治疗
治疗原则：稳定机体内环境、促进利尿和透析治疗。补液量限制在出量＋（500~700）ml内，尽量口服，限制钠盐，纠正酸中毒。
（1）利尿：塞米每次20~100mg静脉注射，最大每次300mg，连用2~3次，无效，表明已进入器质性少尿。
（2）导泻：甘露醇粉30g或硫酸镁口服或用大黄10~30g，泡水后冲芒硝15g内服。
（3）出血的治疗：根据出血原因可选用卡巴克洛、酚磺乙胺、肝素、鱼精蛋白、新鲜血浆等。
多尿期
注意补充适量电解质及液体，防止继发感染，做好口腔及皮肤护理。
恢复期治疗
加强营养，休息1~3个月，逐步恢复体力活动。
汉坦病毒肺综合征
汉坦病毒肺综合征尚缺少特异性治疗。利巴韦林的疗效有争议。高剂量糖皮质激素无效。人免疫血浆可降低基线病例死亡率，有待进一步证实。连续性高容量血液滤过可以促进休克纠正和改善氧合。体外膜氧合治疗可降低病死率，使用指征尚无一致意见，一般主张用于包括机械通气等治疗无效的“顽固性”呼吸衰竭和心脏损害患者，也有人提倡早期应用。
预防免疫
疫苗
WHO认可的汉坦病毒疫苗还没有，但是在亚洲已经研制出灭活疫苗，在南韩和中原地区地区用于保护人群抵抗HFRS。
20世纪90年代起，包含汉滩型和汉城型汉坦病毒的双价灭活疫苗在中国开始被应用于临床。接种对象为流行区16~60岁人群。接种程序分为基础免疫和加强免疫，基础免疫2剂次（第0、14天），在1年后加强1剂。完成基础免疫后可获得较高的抗体水平，但接种5年后抗体水平下降明显，接种5~10年下降40%，10~20年下降60%以上。按程序接种HFRS疫苗7~8年后保护率下降到90%以下，因此每7~8年有必要再加强1次。
预防
预防控制汉坦病毒感染的基本措施是防鼠灭鼠，控制传染源，切断传播途径，保护易感人群。战时预防控制汉坦病毒感染的主要手段包括一般性预防、特异性预防、疫区及污染区控制。
一般性预防
生物战时预防汉坦病毒战剂感染的一般性措施包括：（1）加强生物袭击的监测预警，及早发现可疑迹象，及时采取防护措施。（2）正确使用个人呼吸道防护用品，防止吸入病毒战剂气溶胶。（3）防鼠灭鼠，控制传染源。（4）发现患者及时隔离治疗。
特异性预防
接种汉坦病毒新型冠状病毒疫苗和使用特异性抗体是预防汉坦病毒感染的有效方法。预防汉坦病毒感染的疫苗主要为灭活苗。中国生产的沙鼠肾细胞灭活疫苗（汉滩型）、仓鼠肾细胞灭活疫苗（汉城型）和乳鼠脑（汉滩病毒）纯化灭活疫苗，以及韩国生产的汉坦病毒灭活鼠脑疫苗，用于肾综合征出血热的预防，但对汉坦病毒肺综合征的各型病毒没有交叉免疫保护作用。尚无用于汉坦病毒肺综合征的疫苗。暴露后及早使用汉坦病毒的抗血清或单克隆抗体，有一定的预防效果。
疫区及污染区控制
发现可疑汉坦病毒战剂袭击或发生汉坦病毒感染疫情时，应划定污染区或疫区，进行封锁，严格实施污染区和疫区管控：（1）进出污染区和疫区的人员、物资实施管控和检疫，交通工具进行消毒灭鼠。（2）采取化学、物理消毒与自然净化的方法，消除污染区和疫区的病毒战剂污染。（3）采取综合措施，灭鼠防鼠，控制鼠密度，杀灭鼠类动物体外寄生欧洲尘螨。（4）暴露人员进行检疫，发现患者立即隔离治疗。（5）加强饮水和食物管理，防止受到鼠类动物排泄物污染。
流行病学
疫源地遍布世界五大洲（欧洲、亚洲、美洲、非洲及大洋洲）近70多个国家，主要分布于亚洲，其次为非洲和欧洲。全球每年报告病例数为15万~20万，中国大陆地区的HFRS疫情最严重，占全世界的70%~90%。中国的31个省、自治区、直辖市均有病例报告。HFRS病情严重，临床上以发热、充血和肾脏损伤为主要特征，病死率为0.1%~15%。HPS多发于美洲地区，中国尚无HPS的病例报告，临床表现为身体虚弱伴呼吸系统衰竭，病死率高达40%左右。
HFRS为中国法定的乙类传染病，其发病呈现出一定的周期性，每5~10年出现1次流行高峰。疫情分布呈高度散发而又相对集中的特征，主要集中于浙江省、江西省、陕西、辽宁省、黑龙江、山东省及河北省等地，这些地区病例占全国病例总数的80%以上。该病的流行区域已经逐渐从农村扩展到城市，例如北京、沈阳市等大城市的发病率在增加。该病在中国全年均可发病，但呈明显的季节性特征，其流行季节与HV流行型别和宿主动物繁殖、活动有关。HTN型疫区的报告病例主要集中出现在秋冬季（10月至次年1月），SEO型疫区主要集中在春夏季（3~5月），混合型疫区HTN型和SEO型同时存在，发病呈双峰型。20世纪80年代以前，中国HFRS疫区主要以HTN型为主，随着交通工具的发展、城市扩建及生态环境的改变等，SEO型HFRS疫情向大中型城市蔓延，HTN型HFRS发病逐渐减少，单峰型疫区逐渐转换成以春峰或秋峰为主的双峰型疫区。男性发病率大于女性，16~60岁年龄组发病数占总发病例数的90%左右，职业以农民为主。
参考资料
肾综合征出血热疾病动态.河南省疾病预防控制中心.2023-08-17
Chapter 2 - Recent Advances in Hantavirus Molecular Biology and Disease.sciencedirect.2023-08-14