肾上腺皮质功能减退症
肾上腺皮质功能减退症（Adrenal insufficiency）是一种以肾上腺皮质功能受损引起的糖皮质激素、盐皮质激素、肾上腺性雄激素分泌减少为特征的内分泌疾病。该病1855年由Thomas Addison医师最早描述，因此原发性肾上腺皮质功能减退又称Addison病（艾迪生病）。肾上腺皮质功能减退症为一少见病，在欧美白种人群中，艾迪生病的患病率为(93~104)/100万，发病率为(4.7~6.2)/(100万人·年)，在中国20世纪90年代由上海交通大学医学院附属瑞金医院、复旦大学附属华山医院、中国医科大学附属第一医院等五家医院共报道285例，占同期内科住院病例的0.5‰~2.6‰。其中，自身免疫性Addison病多发于30~50岁。
肾上腺皮质功能减退症按病程可分为慢性和急性两种，根据病变部位的不同又可分为原发性和继发性两大类。原发性肾上腺皮质功能减退症的病变部位在肾上腺本身，由于自身免疫、结核病等原因破坏了90%以上的肾上腺组织，其中结核性者以男性多见，自体免疫性疾病者则多见于女性，临床上以低皮质醇及高的血浆促肾上腺皮质激素水平为特点；继发性肾上腺皮质功能减退症较原发性者更为多见，女性患者较多，其病变部位在下丘脑或垂体，因垂体、下丘脑病变致ACTH分泌不足所致，以低皮质醇及正常或低于正常的血浆ACTH水平为特点，其中又以继发于垂体疾病者多见。而继发于下丘脑CRH和其他促ACTH释放因子不足者又称为三发性肾上腺皮质功能减退症，最常见的原因是长期糖皮质激素用药后突然撤药，导致垂体前叶ACTH生成减少或下丘脑CRH生成减少。慢性肾上腺皮质功能减退症早期表现为易于疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲缺乏、体重明显减轻等，病情发展后可出现皮肤黏膜色素沉着等特征性表现，以暴露处、摩擦处、乳晕、瘢痕等处尤为明显，若黏膜色素沉着见于牙龈、舌部、颊黏膜等处，多与垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）、黑素细胞刺激素分泌增多有关。慢性肾上腺皮质功能减退症的诊断依据临床表现和实验室检查，但由于其临床症状多为非特异性，因此约50%有临床症状的患者在症状出现后1年才被确诊。实验室检查则依赖肾上腺皮质功能测定。
慢性肾上腺皮质功能减退症治疗方法主要包括健康宣教、激素替代治疗、病因治疗以及其他治疗等。慢性肾上腺皮质功能减退症的患者应终身使用肾上腺皮质激素替代治疗，包括长期生理剂量替代和短期应激替代治疗。自体免疫性疾病肾上腺皮质功能减退症患者经激素替代可维持正常或基本正常的生活；其他病因引起的肾上腺皮质功能减退患者的预后很大程度上取决于原发疾病。而在19世纪50年代人工合成糖皮质激素被应用以前，肾上腺皮质功能减退症的病死率很高，80%的患者在确诊后2年内死亡。
分型
慢性肾上腺皮质功能减退症
慢性肾上腺皮质功能减退症可分两大类：
原发性慢性肾上腺皮质功能减退症
原发性慢性肾上腺皮质功能减退症是由于肾上腺皮质本身的疾病所致，又称艾迪生病（Addison disease），按病因分为慢性肾上腺皮质破坏、皮质激素合成代谢酶缺乏、肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病等。
继发性慢性肾上腺皮质功能减退症
下丘脑或垂体病变或创伤、长期使用外源性糖皮质激素可导致继发性慢性肾上腺皮质功能减退症。
急性肾上腺皮质功能减退症
急性肾上腺皮质功能减退症又称肾上腺危象或艾迪生危象，是危及生命的急症，如不立即抢救可致死。急性肾上腺皮质功能减退症多继发于Sheehan病，或是慢性肾上腺皮质功能减退患者在应激、手术、感染、创伤等情况下诱发。
病因
原发性肾上腺皮质功能减退症
自身免疫性肾上腺炎
随着结核病在全球的控制，自身免疫性肾上腺炎成为Addison病的首位病因，在西方国家占原发性肾上腺皮质功能减退症的70%~90%。一项纳入1969-2009年615例Addison病患者的研究显示自体免疫性疾病肾上腺炎占总患者数的82%，结核仅占9%，其他病因者占8%，该类患者因肾上腺皮质发生自身免疫性破坏而致病，大部分皮质细胞被破坏、肾上腺萎缩，但髓质通常是完好的。它可为孤立性肾上腺受累（约占40%，男性略多），或为自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmune polyendocrine 综合征，APS）的一部分，除肾上腺外同时存在其他腺体特异性的功能受损（约占60%，女性多见），其中又以合并甲状腺疾病最为常见。APS主要分为2型。APS1型又称为自身免疫性多内分泌病变-念珠菌病外胚层发育不良（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal 营养不良，APECED）是一种比较罕见的常染色体隐性遗传病，以芬兰和伊朗犹太人发病居多。典型表现为皮肤黏膜持续的念珠菌感染（75%），而没有严重全身感染依据，儿童期起病多见，平均发病年龄约为5岁，而后出现原发性甲状旁腺功能减退症（89%，大约8岁）、原发性肾上腺皮质功能减退（60%，大约12岁）、卵巢早衰（45%）、恶性贫血、慢性活动性肝炎、吸收不良综合征和脱发等。它是由于位于21q22的自身免疫调节因子（autoimmune regulator，AIRE）基因突变所致，AIRE是免疫系统细胞表达的一种核蛋白，至今已有超过40个突变被报道。抗干扰素α、抗干扰素ω抗体对原发性肾上腺皮质功能减退症诊断具有较好的敏感性和特异性。对于明确诊断的APS1型患者必须密切随访，以免延误其他自身免疫病的诊断，如Addison病、甲状旁腺功能减退症等。APS2型又称Schmidt综合征，较1型多见，具有一个复杂的遗传形式，呈常染色体显性不完全遗传，与HLA-DR3和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）强相关，其在美国的发病率大约是5/10万，在欧洲的发病率为（11~14）/10万。它常为成人起病，尤其是30~40岁成人，男女比例约为1:1.8，可伴原发性肾上腺皮质功能减退症（100%）、自体免疫性疾病甲状腺疾病（70%）、1型糖尿病（50%）、卵巢功能早衰（5%~50%）、色素脱失、恶性贫血、脱发和重症肌无力等。
感染
感染是引起原发性肾上腺皮质功能减退症的常见原因。
结核
肾上腺结核在20世纪上半段曾是引起Addison病的最常见原因，现相对少见，占7%~20%，多为其他部位活动性结核出现血行播散、肾上腺浸润所致，原发灶通常较为明显。在结核病发生率仍高的国家和地区，肾上腺结核仍是Addison病的重要原因。初期患者肾上腺可增大伴广泛的上皮样结节和干酪样坏死，皮质和髓质均可破坏，随后出现纤维变性，肾上腺变为正常大小或缩小，50%的病例可出现钙化。
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
随着艾滋病（AIDS）在全球尤其是发展中国家中的蔓延，HIV感染患者引起肾上腺皮质功能减退的风险应引起关注。HIV感染患者常因巨细胞病毒（CMV）、非典型分枝杆菌或隐球菌病和卡波西肉瘤侵犯肾上腺出现肾上腺皮质功能减退症。尽管起病较隐匿，但约10%AIDS患者的快速促肾上腺皮质激素（ACTH）兴奋试验示皮质醇反应降低。外周糖皮质激素抵抗也可能是AIDS患者发生肾上腺皮质功能减退症的原因，少数伴有肾上腺皮质功能减退症的AIDS患者可出现血ACTH水平升高和小剂量地塞米松后皮质醇不抑制，被认为可能与糖皮质激素受体亲和力减低导致获得性糖皮质激素抵抗有关，但确切病因未知。此外，一些治疗AIDS机会性感染的药物如酮康唑（抑制皮质醇合成）或利福平（促进皮质醇代谢）都可能诱发肾上腺皮质危象。
深部真菌感染
如组织胞浆菌病、山谷热、芽生菌病、隐球菌病、酵母菌病等均可引起肾上腺皮质功能减退症。
巨细胞病毒感染
遗传性疾病
与成人不同，儿童期发生的原发性肾上腺皮质功能减退症多与遗传相关。
肾上腺脑白质营养不良症和肾上腺髓质神经病
肾上腺脑白质营养不良症（adrenoleukodystrophy，ALD）和肾上腺髓质神经病（adrenomyeloneuropathy，AMN）两者都是性连锁隐性遗传病，因X染色体q28上编码过氧化物酶膜蛋白ABCD1基因突变所致，其参与了极长链脂肪酸（大于24个碳）进入过氧化物酶体，突变使极长链酰基辅酶A合成酶活性降低，极长链脂肪酸不能氧化而在细胞内堆积引起细胞死亡而致病，受累的器官主要有中枢神经系统、睾丸Leydig细胞和肾上腺皮质。至今已有超过400个突变被报道，突变导致男性发病，女性携带者多无临床症状，但基因型和表型之间并无确切关系。患者表现为肾上腺皮质功能减退和白质脱髓鞘引起的神经损伤。可有几种类型：儿童脑型（30%~40%的患者）、成人肾上腺髓质神经病（40%的患者）、Addison病（7%的患者）。ALD多为幼年起病（多5~10岁发病）且进展迅速，在男性中患病率为1/50000~1/25000，在原发性肾上腺皮质功能减退症的男性患者中约占13%，以严重的中枢性脱髓鞘病变为特征，最终进展为严重的痉挛性四肢瘫痪，常伴有肾上腺皮质功能不全，但与神经系统损害不相关，是7岁以下儿童肾上腺皮质功能减退症的最常见形式。相反，AMN为青年起病且进展缓慢，以局限性脊神经和周围神经脱髓鞘病变为特征，表现为进展缓慢的轻度痉挛性瘫痪和周围神经病变，但少数患者可在神经损伤前就有肾上腺皮质功能减退的表现。该病治疗方法有限，有研究指出单不饱和脂肪酸能阻断饱和的极长链脂肪酸的合成，与芥酸和油酸相结合能使极长链脂肪酸水平恢复到正常。治疗不能改变神经系统退化的速度，但在无症状患者中可能能阻碍新的神经损伤的出现。而骨髓移植是未来可期待的治疗方法之一。
先天性肾上腺发育不全
发病率为1/12500新生儿。可有以下4种先天性原发性肾上腺皮质功能减退症中的任一形式出现：①散发性，合并垂体发育不全；②常染色体隐性遗传型；③X连锁巨细胞型，合并低促性腺激素性腺性功能减退症；④X连锁型，合并甘油激酶缺陷（精神运动障碍），大部分还伴肌营养不良症。X连锁型为X染色体短臂（Xp21）的DAX1（核受体超家族成员，在肾上腺皮质、性腺、下丘脑表达）基因突变，或DAX1基因和近着丝粒点甘油激酶基因缺失所致。根据分子缺陷不同，临床表现各不相同。严重的病例表现为盐皮质激素缺乏而逐步进展为糖皮质激素缺乏。性腺功能减退常伴有原发性睾丸异常及低促性腺激素，但在婴儿期可正常。此外，SF-1是调控CYP类固醇羟化酶基因表达的转录因子。SF-1与DAX1基因5'端的增强反应元件相同，是肾上腺皮质发育的重要因子，很多P450类固醇合成酶的转录调节都依赖于SF-1。SF-1基因突变也会使肾上腺皮质发育异常而导致肾上腺皮质功能减退并伴XY性反转。
ACTH不敏感综合征
是少见的常染色体隐性遗传病，以糖皮质激素和雄激素缺乏并对ACTH无反应，血中ACTH水平高且盐皮质激素多正常为特征，常为儿童起病。多数患者表现为新生儿低血糖症或进行性加重的皮肤色素沉着，常有生长加速。它包括以下表型：1型，又称家族性糖皮质激素缺乏症，为ACTH受体（MC2R）失活突变所致，占总人数的25%，表现为身材高大，前额突出，可能与ACTH本身对软骨和骨的过度作用有关。2型，可由编码黑皮质素2受体辅助蛋白的基因MRAP突变导致。3A综合征（Allgrove综合征），为家族性糖皮质激素缺乏症的变异型，除促肾上腺皮质激素抵抗导致的糖皮质激素缺乏相关临床表现外，还有无泪、贲门失迟缓的表现，为编码ALADIN的基因AAAS突变所致。部分ACTH不敏感综合征可能仅存在受体后缺陷，约50%的患者可没有MC2R和MRAP的突变。对于肾素-血管紧张素-醛固酮系（RAA）系统功能正常的儿童原发性肾上腺皮质功能减退症应高度怀疑该病，可通过低皮质醇伴有高ACTH水平和正常的血浆肾素-醛固来诊断。
胆固醇代谢缺陷
由于大部分皮质醇来源于循环中低密度脂蛋白（LDL）产生的胆固醇，因此缺乏LDL的患者（如先天性β脂蛋白缺乏症）或LDL受体缺陷（如纯合子家族性高胆固醇血症）者，尽管基础皮质醇正常，无肾上腺皮质减退的临床表现，但促肾上腺皮质激素兴奋试验示皮质醇反应减退。
先天性肾上腺皮质增生症
是一组常染色体隐性遗传病，伴有性征发育异常或同时有高血压等。
其他病因
如肾上腺转移癌（肺癌及乳腺癌最常见）、原发性肾上腺淋巴瘤、先天性肾上腺皮质淀粉样变、血色病、肾上腺出血（尤其是有感染、外伤、凝血功能障碍性疾病）、肾上腺放疗和手术，以及药物，如利福平、酮康唑、氨鲁米特、依托咪酯等均可造成肾上腺皮质功能减退。
急性肾上腺皮质功能衰竭（肾上腺危象）
常由急性肾上腺出血、坏死和栓塞引起。新生儿可因难产、窒息及在剧烈的复苏手术过程中引起创伤性出血。儿童期发生肾上腺出血可见于假单胞菌属败血症或脑膜炎奈瑟菌血症。在成人抗凝治疗或凝血功能障碍可导致双侧肾上腺出血。另外，出血还可见于妊娠期间、特发性肾上腺静脉血栓形成后及静脉造影后的并发症（如腺瘤梗死）。
继发性肾上腺皮质功能减退症
垂体性肾上腺皮质功能减退症
全垂体功能减退症
垂体巨大肿瘤、颅咽管瘤、肉芽肿病（结核病、结节病、嗜酸性肉芽肿）、淋巴细胞性垂体炎、垂体转移癌或外伤等都可破坏正常的垂体组织引起垂体性肾上腺皮质功能减退，常伴其他垂体激素的缺乏。患者可表现为部分或完全性垂体功能减退，垂体功能低下的临床特征使其诊断相对容易。另一个引起先天性继发性肾上腺皮质功能减退症的原因是一些与垂体发育有关基因的突变，如HESX1、LHX4、SOX3和PROP1。这些缺陷导致先天性垂体功能减退，伴有多种垂体激素缺乏。甚至有些在诊断时促肾上腺皮质激素的缺乏可能尚未出现，而随着疾病的进展逐渐显现。
选择性ACTH缺乏症
选择性ACTH缺乏症少见且不易被诊断，可以发生在淋巴细胞性垂体炎患者。还有可能的原因是使POMC转化为ACTH的激素原转化酶缺陷，患者可能会同时合并其他肽类合成缺陷，如胰岛素原向胰岛素裂解障碍导致糖尿病的发生；或是可因POMC基因突变而导致ACTH产生不足，患者可伴一些特殊的表型（如重度肥胖、毛发红色的色素沉淀），提示POMC对食欲和发色调节也存在一定影响。此外，部分新生儿的选择性促肾上腺皮质激素缺乏被发现与TBX19基因突变有关，突变导致其产物TPIT表达异常，并最终影响POMC的表达。
急性垂体性肾上腺皮质功能衰竭（垂体危象）
产后大出血引起垂体坏死（Sheehan综合征）、垂体瘤卒中和垂体柄损伤可引起急性继发性肾上腺皮质功能减退。
下丘脑CRH分泌不足
肿瘤、外伤、结节病或头部放疗等均可引起下丘脑CRH分泌不足导致继发性肾上腺皮质功能减退症及其他垂体激素不足的表现。
血中糖皮质激素浓度长期升高致下丘脑和垂体功能抑制
库欣综合征患者在垂体促肾上腺皮质激素瘤或功能性肾上腺肿瘤术后，正常垂体的促肾上腺皮质激素细胞功能仍被抑制，可能术后数月方能恢复，此时如未及时补充糖皮质激素或突然停药可导致继发性肾上腺皮质功能减退症的发生，甚至诱发急性肾上腺皮质功能减退危象。此外，医源性糖皮质激素超生理剂量应用，无论是静脉、口服等全身治疗，还是关节腔注射、吸入等局部应用，均可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，长期可致肾上腺萎缩。对所有每日口服药量超过30mg氢化可的松（或>7.5mg泼尼松或0.75mg地塞米松）、用药时间超过3周以上的患者均应警惕肾上腺萎缩及伴随的功能缺陷的发生。
重症状态下的肾上腺皮质功能减退
重症状态下，即便是那些既往没有下丘脑-垂体-肾上腺轴异常的患者也可出现肾上腺皮质功能减退的表现，称为功能性肾上腺皮质功能减退，它反映了非肾上腺结构异常而导致的暂时性的肾上腺皮质功能减退。功能性肾上腺皮质功能减退很难通过激素测定做出评估，原因也并不确定，但在重症医学中并不少见。患者对于重症感染如败血症或是应激刺激，缺乏恰当的皮质醇反应能力，可使病情更加复杂化并显著增加患者死亡风险。
流行病学
肾上腺皮质功能减退症为一少见病，在欧美白种人群中，艾迪生病的患病率为（93~104）/100万，发病率为（4.7~6.2）/（100万人·年）。原发性肾上腺皮质功能减退症多见于中老年人。
自体免疫性疾病Addison病（Autoimmune Addison's disease，AAD）的发病率为110/100万~140/100万，约为1型糖尿病（Type1 diabetes mellitus，T1DM）的1/30，约为自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid diseases，ATD）的1/200。AAD常伴有其他脏器或其他内分泌腺自身免疫性疾病。在AAD患者的一级亲属以及ATD或T1DM患者中，疾病风险上升到1/400。在患有原发性卵巢早衰的女性中，临床前期或临床AAD的风险为1/10~1/20。与其他自体免疫性疾病疾病相似，AAD在女性患者中更为常见（男女比例为1.5:1~3.5:1）。任何年龄都可能发生AAD，但在30-50岁的人群中发病率较高。
病理生理学
肾上腺皮质功能减退时皮质激素分泌常呈不同程度的缺乏，引起代谢紊乱与各系统、脏器的功能异常。部分患者肾上腺皮质功能试验提示低下，但无明显症状，仅在应激状态下出现功能减退征象，根据皮质激素分类，主要病理生理分为盐皮质激素不足和糖皮质激素不足两类。
盐皮质激素不足
可单独发生，引起下列变化：①肾小管再吸收钠不足，尿钠排出增多，水及氯化物丢失，而钾、氢离子及则排出减少。此外，尚从肠胃及皮肤失钠、失水，形成肾上腺皮质功能减退症特征性的失钠、失水，并伴酸中毒倾向。②内环境中失钠多于失水，渗透压降低，于是水向细胞内转移。加之皮质功能减退时厌食、呕吐及腹泻，可加重失水。③失钠失水引起有效循环血容量减少、血压下降，如病情发展急剧，可发生休克，诱发肾上腺皮质危象。④血液浓缩，血浆容量减少而血细胞比容升高，加以血压降低，以致血流量减少，尿素氮等滞留引起肾前性氮质血症，严重时可继发急性肾损伤。
糖皮质激素不足
有下列主要病理生理变化：①糖异生减弱，可出现空腹低血糖，口服葡萄糖耐量曲线扁平，或呈反应性低血糖症。对胰岛素敏感性增加，肠道吸收葡萄糖减弱。②在电解质及水代谢方面，除前述失钠、失水、滞钾等作用外，去甲盐酸肾上腺素等的升压血管活性减弱，肾小球滤过率减低。③对机体分泌和释放ACTH及其大分子的POMC反馈抑制减弱，垂体分泌ACTH增加。促肾上腺皮质激素系由39个氨基酸组成，其中氨基端1~13个氨基酸与α-促黑素（α-MSH）相似，可导致皮肤及黏膜黑色素沉着。④其他：皮质醇不足时胃蛋白酶及胃酸分泌减少，影响消化吸收；骨髓造血功能降低以致红细胞、中性粒细胞和血小板相对减少，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞相对增多；另可出现抑郁。
临床表现
慢性肾上腺皮质功能减退症
除因感染、创伤等应激而诱发危象外起病多缓慢，症状在数月或数年中逐渐发生。早期表现为易于疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲缺乏、体重明显减轻等。病情发展后可有以下典型临床表现：
色素沉着
系原发性慢性肾上腺皮质功能减退早期症状之一，几乎见于所有病例。但继发于下丘脑及垂体病变者无此症状。色素沉着散见于皮肤及黏膜内。全身皮肤色素加深，面部、四肢等暴露部分，关节伸侧面等经常受摩擦之处，乳头、乳晕、外生殖器、腋下、腰臀皱襞、下腹中线、痔、瘢痕、雀斑、指（趾）甲根部等尤为显著，色素深者如焦煤，浅者为棕黑、棕黄、古铜色。脸部色素常不均匀，前额部及眼周常较深。唇、舌、牙龈及上颌黏膜上均有大小不等的点状、片状蓝或蓝黑色色素沉着。患者可偶有小块白斑，见于背部等处。
循环系统症状
患者感头晕、眼花，血压降低，可呈直立性低血压而昏倒，危象时可降至零；原有高血压患者可表现为血压变为正常，需停用降压药。心脏收缩力下降；心电图呈低电压，t波（代表心室快速复极时的电势变化）低平或倒置，PR间期（代表心房开始除极至心室开始除极的时间）及QT时限（代表心室肌除极和复极全过程所需的时间）可延长。
消化系统症状
食欲缺乏为早期症状之一，较重者有恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。约10%自体免疫性疾病Addison病患者可合并有乳糜泻。腹痛多为上腹部隐痛。胃肠镜检查无特殊发现。少数患者表现为嗜盐，可能与失钠有关。
肌肉、神经精神系统症状
肌无力是主要症状之一，常有明显疲劳。慢性肾上腺皮质功能减退症伴有高钾血症，偶尔合并上升性神经病变称为吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré 综合征），可导致下肢弛缓性瘫痪或四肢麻痹。该病另一合并症为肾上腺脊髓神经病（renomyeloneuropathy），表现为痉挛性截瘫和多神经病变，有时伴性功能减退和痉挛性疼痛。该病伴神经系统病变的综合征中，中枢神经系统多无异常表现。但均有脑电图异常。此外，常易激动，或抑郁淡漠，多失眠。有时因低血糖而发生神经精神症状，严重者昏厥，甚至昏迷。
其他症状
慢性肾上腺皮质功能减退症患者常有慢性失水现象，明显消瘦，体重下降，女性月经失调、闭经，常过早停经。轻型女患者可妊娠，由于胎儿及胎盘的皮质激素的保护，患者能正常生育且度过孕期，但产后上述皮质激素来源丧失，可促使危象发生。男性多阳痿，男女毛发均减少。第二性征无异常。合并其他自体免疫性疾病内分泌疾病时则伴有相应疾病的临床表现。
结核症状
因结核所致者常有发热，有腹膜、肾、附睾、关节等结核症状可为慢性肾上腺皮质功能减退症的前奏。需详细检查有无其他部位的陈旧性或活动性结核病灶。肾上腺区平片或CT上常可发现钙化灶。
肾上腺危象
当慢性肾上腺皮质功能减退症患者并发感染、创伤、腹泻、失水、过度劳累或中断皮质醇治疗，均可诱发危象，有高热、恶心、呕吐、腹泻、失水、烦躁不安等表现，最终循环衰竭，血压下降，心率加速，神志异常，继而昏迷。如不及早抢救可危及生命。
急性肾上腺皮质功能减退症
急性肾上腺皮质功能减退症可呈渐进性或突发性表现。症状有烦躁、头痛、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。体检可见唇、指发，严重失水可出现皮肤松弛症，眼球下陷，舌干，极度软弱，血压下降，呼吸急促等表现。于血压下降的早期，即使血压已很低，患者仍可意识清醒，随后血压可降至测不出，出现昏迷或木僵、惊厥等征，皮下或黏膜下可见广泛出血，点或瘀斑，毒血症明显，且常并发弥散性血管内凝血。肾上腺动静脉血栓形成时，可出现骤起腹痛，酷似急腹症。
糖皮质激素缺乏型
糖皮质激素缺乏型出现于停用可的松治疗1~2天后，有厌食、腹胀、恶心、呕吐、疲乏、嗜睡、肌肉僵痛、血压下降、体温上升等表现。严重者可有虚脱、休克、高热等危象。
盐皮质激素缺乏型
由于术后补钠或摄入不足，加以厌食、恶心、呕吐、失水失钠，往往于症状发生5~6天出现疲乏软弱，四肢无力，肌肉抽搐，血压、体重、血钠、血容量下降而发生急性盐皮质激素缺乏。初生儿患急性盐皮质激素缺乏时虽无感染，但常有过高热（>41℃），心动过速，呼吸急促，发绀，惊厥，伴有瘀点及出血现象，有时可及肾上腺巨大血肿。
原患慢性肾上腺皮质功能减退者，患急性盐皮质激素缺乏时其色素沉着更为明显。急性起病者色素沉着可不明显。
检查诊断
检查
实验室检查
肾上腺皮质功能减退症轻症者早期往往症状很轻或无症状，实验室发现亦很少，仅于应激状态或经促肾上腺皮质激素刺激后才有阳性发现；但典型病例常有下列异常，有助于诊断。
生化检查
血钠降低、血钾轻度升高（严重高钾血症提示伴有肾脏或其他疾病）、氯化物减低，空腹血糖大多降低，糖耐量试验呈低平曲线及血钙升高。危象时代谢紊乱较严重，有重度失钠失水者，血液常浓缩，血细胞比容、血渗透压、非蛋白氮、肌酸酐、钾、酸度均增高，血糖、钠、氯化物、二氧化碳结合力显著降低。尿量少，红细胞沉降率（简称血沉）加速，有轻度贫血。
肾上腺皮质功能测定
1、皮质醇
血皮质醇的分泌存在昼夜节律，仅晨起的皮质醇水平对诊断肾上腺皮质功能减退有价值，若≤83nmol/L（3μg/dl）可确诊肾上腺皮质功能减退，若≥416nmol/L（15μg/dl），可判断为正常肾上腺皮质功能，介于两者之间者需进一步行兴奋试验明确。24小时尿游离皮质醇（24h urinary free cortisol）常低于正常低限，一般在55.2nmol（20μg）以下。
2、血浆ACTH测定
原发性者明显增高，继发性者明显降低。
3、促肾上腺皮质激素兴奋试验（ACTH stimulation test）
ACTH刺激肾上腺皮质分泌激素，可反映皮质储备功能，包括小剂量ACTH兴奋试验和标准剂量。
小剂量ACTH兴奋试验：用生理盐水250ml稀释250μg1-24ACTH或促皮质素25IU，取1ml稀释的ACTH（1μg或0.1IU）静推。标准剂量ACTH兴奋试验：用1ml无菌注射用水配制250μg1-24ACTH或促肾上腺皮质激素25IU，可静推或肌内注射配制好的ACTH。ACTH注射后30、60分钟对侧上肢静脉采血留测皮质醇。ACTH兴奋后血皮质醇峰值>18μg/dl，为肾上腺皮质储备功能正常；ACTH兴奋后血皮质醇峰值<18μg/dl，提示肾上腺皮质储备功能不足。
4、胰岛素低血糖兴奋试验
可用于确诊肾上腺皮质功能减退症。静脉注射一定剂量的胰岛素诱发低血糖，低血糖可刺激ACTH、皮质醇等激素的分泌。皮质醇峰值>18μg/dl提示肾上腺皮质功能正常，而＜18μg/dl提示肾上腺皮质储备功能不足。
血常规检查
常有正细胞正色素性贫血。免疫细胞除危象时可增高外大多正常或稍低，分类示中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，嗜酸性粒细胞明显增多。
自身免疫抗体检测
21-羟化酶是自体免疫性疾病Addison病的一个重要的自身抗原，60%~80%的患者阳性。而17α-羟化酶抗体与侧链裂解酶抗体是自身免疫性Addison病同时合并多腺体自身免疫的一种标志。
影像学检查
结核病所致者在肾上腺区X线摄片及CT检查时可发现肾上腺增大及钙化阴影。转移性病变者亦示肾上腺增大，而自身免疫引起者肾上腺不增大。部分患者头颅MRI示垂体增大，可能与促肾上腺皮质激素细胞增生有关，激素替代治疗后多可恢复正常。
诊断
慢性肾上腺皮质功能减退症
慢性肾上腺皮质功能减退症的诊断依据临床表现和实验室检查，但由于其临床症状多为非特异性，因此约50%有临床症状的Addison病患者在症状出现后1年才被确诊。常见的临床表现中，皮肤黏膜色素沉着是诊断原发性肾上腺皮质功能减退症的特征性症状，但也有少数患者可无明显色素沉着，可能的原因是基础血皮质醇水平对下丘脑垂体尚有负反馈作用，或病情进展较快，如癌肿等尚未发展到明显的色素沉着即已死亡。继发性肾上腺皮质功能减退症患者则无色素沉着且表现为皮肤苍白。对临床表现疑似肾上腺皮质功能减退症患者应进一步行基础血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平检测，再结合功能试验进一步鉴别其为原发性或是继发性。
急性肾上腺皮质功能减退症
尽早发现可疑的急性肾上腺皮质功能减退症患者并及时诊断非常重要，否则会造成严重后果。在下述情况下应考虑急性肾上腺皮质功能减退症的可能：①原有慢性肾上腺皮质功能减退症患者出现发热、厌食、恶心、呕吐和急性腹痛、腹泻；②不能解释的低血压、休克或昏迷患者同时有色素沉着、低血糖、低钠血症和高钾血症；③血栓性疾病、凝血机制障碍疾病和手术后患者，病情急剧恶化，血压下降、休克和胸腹背痛时，应考虑急性肾上腺皮质出血坏死。
鉴别诊断
原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症的鉴别
通过测定晨间血皮质醇和促肾上腺皮质激素的基础水平，一般即可鉴别原发性肾上腺皮质功能减退症、正常人和继发性肾上腺皮质功能减退。原发性肾上腺皮质功能减退症早晨8:00血皮质醇低于正常值或在正常值下限，但同步的血ACTH高于正常，有时可达880pmol/L（4000pg/ml）甚至更高，血醛固酮可低于正常值或在正常值下限，同时血浆肾素活性升高；快速ACTH兴奋试验无反应。继发性肾上腺皮质功能减退症患者基础血皮质醇可与正常差异不大，血ACTH值亦可为正常，因此动态功能试验对其诊断尤其重要，其中胰岛素低血糖兴奋试验被认为是金标准试验。部分继发性肾上腺皮质功能减退症由于肾上腺萎缩，快速ACTH兴奋试验可以无反应，需要行连续性促肾上腺皮质激素兴奋试验才能与原发性肾上腺皮质功能减退症鉴别。另外有学者认为通过测定促肾上腺皮质激素兴奋试验时同步的醛固酮水平有助于鉴别，继发性肾上腺皮质功能减退症中，醛固酮升高程度≥150pmol/L（5ng/dl），而原发性者则不升高。CRH兴奋试验可以用于鉴别垂体性和下丘脑性肾上腺皮质功能减退症，前者无反应或低反应，而后者呈过反应或延迟反应。
胃肠道肿瘤
胃肠道恶性肿瘤可以出现体重减轻、恶心、呕吐、厌食等胃肠道不适症状，因此对色素沉着不明显的肾上腺皮质功能减退患者应该注意排除此类疾病。
其他引起色素沉着的疾病
许多抗肿瘤药、抗疟疾药、四环素、吩噻嗪类、抗病毒药物齐多夫定和重金属也能引起皮肤色素沉着。此外，血色病也可出现类似的皮肤色素沉着，但不累及黏膜。孕妇、黑色素斑-胃息肉病和放射性治疗患者亦可有甲床色素沉着。
慢性疲劳综合征
多见于20~50岁妇女，以严重的乏力、肌痛、淋巴结病、关节痛、寒战、发热、运动后易疲劳为主要临床表现。其病因不明，可能和感染、免疫、神经及精神因素有关，具有遗传倾向。主要根据临床症状来诊断。
治疗
急性肾上腺皮质功能减退症
对于已经确诊有慢性肾上腺皮质功能减退的患者，应加强宣教，特别强调在出现感染、手术等应激情况下需增加糖皮质激素的剂量。肾上腺危象病情危笃，应积极进行以下抢救措施。
糖皮质激素治疗
迅速静脉滴注氢化可的松，初始2~4小时给予100~200mg（溶于5%葡萄糖盐水500ml中），此后根据病情每6~8小时给予100mg。通常在4~6小时内血压稳定、病情好转。第2、3天可减量为每6小时给予50~100mg，然后逐日减量，直至危象得以控制，病情稳定后可改为口服氢化可的松并逐渐减量恢复到非应激状态下的替代剂量。总过程一般需1~2周，减量过快易导致病情反复。
补液及纠正电解质紊乱
入水总量须视失水程度、呕吐等情况而定，一般第一天须补充5%葡萄糖盐水2500~3000ml以上，第二天后再视血压、尿量等调整剂量。补液时须注意电解质平衡，如失钠明显者，则初治期即采用5%葡萄糖盐水；呕吐、腹泻严重者，补充大量葡萄糖后，应根据血钾适量补充氯化钾，每天可予2~3g。
抗休克
如收缩压在80mmHg以下伴休克症状者经补液及激素治疗仍不能纠正循环衰竭时，应及早给予血管活性药物。
抗感染
有感染者应针对病因予以治疗。
对症治疗
包括给氧，对症治疗药物，必要时可予适量镇静剂，但不宜给Morphine及巴比妥盐类等。
抗DIC治疗
DIC诊断明确后及早采用肝素治疗。
慢性肾上腺皮质功能减退症
健康宣教
教育患者了解慢性肾上腺皮质功能减退症的性质，即应终身使用肾上腺皮质激素替代治疗，包括长期生理剂量替代和短期应激替代治疗。患者及其家人均应知晓应激情况下糖皮质激素的调整。教育患者应随身携带疾病卡片，写明姓名、年龄、联系地址及家属姓名和电话，表明自己为肾上腺皮质功能减退症患者，如被发现意识不清或病情危重，要求立即送往医院急救。对于距离医院较远和计划度假的患者，在一些国家还建议患者携带含有100mg氢化可的松安、注射器、针头的急救包，以备不时之需。而教会患者在紧急情况下自己注射也非常重要。这对于一些肾上腺危象的早期紧急处理，尤其是伴有恶心、呕吐等情况影响口服用药时十分有用。所有长期行糖皮质激素治疗的患者当遇感染、手术等突发应急情况，均应注意额外的激素补充。如果无法口服用药，应考虑肠外用药。
激素替代治疗
肾上腺皮质功能减退症治疗的重点在于缺陷激素的替代，在继发性肾上腺皮质功能减退症中为皮质醇，在原发性肾上腺皮质功能减退中为皮质醇和醛固酮。长期治疗的目的是给予替代剂量的氢化可的松来模拟正常的皮质醇分泌。应遵循以下原则：①长期坚持，终身使用；②尽量替代个体化合适的激素用量，以达到缓解症状的目的，避免替代过度引起体重增加和骨质疏松症等不良反应；③对原发性肾上腺皮质功能减退症患者必要时补充盐皮质激素；④应激时增加激素剂量，有恶心呕吐12h不能进食时应静脉给药。
糖皮质激素
可用于替代治疗的糖皮质激素制剂很多，通常认为，口服20mg氢化可的松、5mg泼尼松、0.75mg地塞米松具有生物等效性。但以采用氢化可的松替代最符合生理性、最为合适。醋酸可的松需要在体内经肝脏转变为氢化可的松才能发挥效能，对于肝功能不良者其效果不佳。口服氢化可的松的不足之处为血药浓度波动大，刚服用后血药浓度过高，至夜间及次晨服药前过低，有时色素沉着消退不够满意。人工合成的中效制剂如泼尼松或长效制剂地塞米松也有效果，但理盐皮质激素作用（钠）弱，常需同时补充食盐或加用盐皮质激素。因此，这些类固醇激素更适用于炎症性疾病的干预治疗，或鉴别诊断需要，而非生理替代的最佳选择。一般建议氢化可的松的常规替代剂量为12~15mg/m2体表面积。给药方式可以是每日1次口服，其依从性好，但更推荐分次给药，以接近皮质激素的昼夜分泌规律。一般是早晨起床后服2/3，下午14:00-15:00服1/3，也有人主张每日3次给药可以更好地改善患者的生活质量。多数患者每日20mg总剂量分次给药时感觉更佳（一般是晨起10mg、午餐时5mg、傍晚5mg），由于空腹时最大血药浓度多在服药后30~60min，也有学者建议起床前1h服用第一次。
判断糖皮质激素替代剂量是否合适，医师相当程度上应根据患者的症状和体征做出评估，但临床上有时也会在一天内的几个关键点进行血皮质醇测定，如每次服药前或是每次服药前后，以了解一天的波动情况。最终的剂量调整根据临床反应、血皮质醇水平、患者的生活方式综合判断，并尽可能模拟皮质醇的正常昼夜节律。替代过量通常表现为肥胖、糖耐量受损和骨质疏松症，并会增加心血管事件风险；而剂量不足则表现乏力、皮肤色素沉着等。血ACTH水平不能作为剂量合适的标志，且以使促肾上腺皮质激素维持正常为目标的治疗有可能导致替代过量；但在原发性肾上腺皮质功能减退症治疗过程中出现色素沉着加重时，应测定血ACTH。对于肾上腺功能受抑制的肾上腺皮质功能减退症患者替代的目标是给予日常需要的糖皮质激素剂量，同时促进正常下丘脑垂体肾上腺功能的恢复。这些患者肾上腺功能的恢复可通过血浆总皮质醇对静脉ACTH刺激的反应做判定，当刺激后血浆皮质醇水平>20μg/dl（550nmol/L）可认为肾上腺皮质功能恢复。一般在肾上腺术后6个月可开始进行，此后每3个月评估1次直至恢复。当功能恢复后即可安全停用。对于处于生长发育期的儿童，尤应注意不要过度治疗。另外，需要注意的是外源性雌激素会显著增加皮质醇结合球蛋白而影响其浓度。
盐皮质激素
由于糖皮质激素能与盐皮质激素受体部分结合，发挥弱的盐皮质激素作用，如20mg氢化可的松相当于0.05mg 9α-氟氢可的松理盐作用，所以多数患者用适量的糖皮质激素和充分摄取食盐后多能获得满意疗效。如果患者有明显体位性低血压、血浆肾素水平升高，可加用盐皮质激素。氟氢可的松是唯一可替代盐皮质激素活性的药物，且只有口服制剂。一般每日上午8:00 1次口服9α-氟氢可的松0.05~0.2mg。治疗过程中应监测血压、体重、血钠、血钾和卧位及站立位的血浆肾素活性。若盐皮质激素替代过量，患者可出现水肿、高血压，甚至发生心力衰竭。故肾炎、高血压、肝硬化和心功能不全者应慎用。在一些国家，去氧皮质酮偶被用于肠外盐皮质激素替代制剂。
雄性激素
90%脱氢表雄酮及硫酸脱氢表雄酮为肾上腺来源，对于肾上腺皮质功能减退症的女性这会引起明显的雄激素缺乏，但其临床重要性仍存在争议。有报道提出，肾上腺皮质功能减退症的患者即便糖皮质及盐皮质替代理想，其生活质量仍低于正常人。一些短期研究显示，给予脱氢表雄酮替代，对改善部分肾上腺皮质功能减退症患者的心情和幸福感有积极作用，尤其对那些已经接受糖皮质激素和盐皮质激素合理治疗但仍毫无幸福感的患者。此外，对于主诉性欲减退的妇女，还可增加其性欲。可每日上午1次给予25~50mg脱氢表雄酮口服，监测血硫酸脱氢表雄酮，使其浓度位于正常年轻人的中间水平。
甲状腺激素
全垂体功能降低引起的继发性肾上腺皮质功能减退症，或2型APS累及甲状腺者可同时合并甲状腺功能低下，应该在糖皮质激素替代治疗至少2周后给予甲状腺激素，以免甲状腺激素加重糖皮质激素缺乏而诱发肾上腺危象。慢性肾上腺皮质功能减退症激素替代的常用方案和监测指标见下表：
特殊情况下的激素替代
当遇应激情况如低烧、意外，甚至是重要考试等精神压力大的时候，糖皮质激素替代剂量应加倍。如有呕吐等情况无法口服时，应立即通过胃肠道外的途径进行补充。
孕妇妊娠期和分娩期
孕妇血中皮质激素结合球蛋白随孕龄增加而升高，同时具有抗盐皮质激素作用的孕激素浓度也升高，因此在妊娠晚期氢化可的松的替代剂量需增加50%，同时根据血压和血钾调整盐皮质激素的剂量。由于妊娠期血浆肾素水平生理性升高，因此不能作为监测的指标。围生期氢化可的松的剂量需依据分娩情况来确定，比如从分娩开始给予氢化可的松100mg/24h静滴，若出现分娩时间延长，则应给予氢化可的松100mg/6h持续静滴，持续这个剂量至产后48h，然后再快速减量至妊娠前水平。黄体酮是盐皮质激素拮抗剂，对于接受氟氢可的松替代的患者妊娠期也应适当增加剂量。
肾上腺皮质功能减退症外科手术时
如进行小手术，可术前给予50~100mg氢化可的松。对于接受大手术的肾上腺皮质功能减退症患者，在手术日停用口服激素，于麻醉前静脉给予100mg氢化可的松，然后每8h继续静脉滴注100mg氢化可的松至24h，从手术后第1日即以每日减量一半的速度减药，直至维持剂量。如果有发热、低血压或其他并发症出现，应增加氢化可的松剂量至200~400mg/24h。
儿童期肾上腺皮质功能减退症
糖皮质激素可以用来补充正常皮质醇的产生率为7~12mg/（m2·d）。过多的皮质醇会抑制生长，剂量必须个体化以保证充分的生长而又无乏力、不适和软弱。由于很难做到微调剂量既不会抑制生长又不会产生肾上腺皮质功能不全，所以在婴幼儿和儿童避免使用强效作用的药物如地塞米松、泼尼松和甲泼尼龙等，在婴儿最好胃肠道外给予醋酸可的松，因为这个年龄组中不能规则地口服药物。盐皮质激素的剂量可不随身体的大小而改变，因为醛固酮的分泌量从婴儿期到成人仅增加2倍。补充氯化钠对婴儿原发性肾上腺皮质功能减退症通常是必要的，常用的剂量是2~4g/d。
服用其他治疗药物时
治疗结核性肾上腺皮质功能减退症的药物利福平能增加皮质醇的代谢而对醛固酮没有影响，因此在利福平治疗过程中糖皮质激素剂量应加倍。由于双氛苯二氯乙烷可增加皮质激素结合球蛋白的浓度并促进糖皮质激素代谢，故服用双氯苯二氯乙治疗的肾上腺癌患者，在补充糖皮质激素时剂量应加倍甚至需3倍剂量。
病因治疗
肾上腺结核病引起的Addison病应抗结核治疗，肾上腺结核可以是陈旧性的，也可以是活动性的，特别是在糖皮质激素治疗后可能使陈旧性结核变活动或使活动性结核扩散，因此在Addison病无活动性结核者初诊时应常规用半年的抗结核治疗。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症如合并其他内分泌腺或脏器受累时，应给予相应的治疗。
其他治疗
包括中医中药，特别是中药甘草有潴钠作用，对低钠、高钾的治疗有效，对病情较轻或无上述药物者可以试用。另外，肾上腺皮质功能减退症患者应避免过劳、腹泻、呕吐等应激，病情严重者应卧床休息。
预后
在19世纪50年代人工合成糖皮质激素被应用以前，肾上腺皮质功能减退症的病死率很高，80%的患者在确诊后2年内死亡。而今自身免疫性肾上腺皮质功能减退症患者经激素替代可维持正常或基本正常的生活；其他病因引起的肾上腺皮质功能减退患者的预后很大程度上取决于原发疾病。
Addison病的治疗需要终生更换糖皮质激素和盐皮质激素。想要维持正常积极的生活，就需要严格平衡以避免糖皮质激素治疗过度或不足，因此，需要仔细监测。过度使用糖皮质激素治疗可能导致肥胖、糖尿病和骨质疏松症，盐皮质激素治疗过度会导致高血压。
高达50%的Addison病患者可能会发展成另一种自体免疫性疾病；因此，建议继续进行临床监测。在给予糖皮质激素之前进行甲状腺素替代可能会因皮质醇清除率增加而导致未被识别的患者出现肾上腺危象，所以急性肾上腺危象需要快速识别和治疗。
预防
有关原发性肾上腺皮质功能减退症的死亡率的研究还未见报道。但是未能及时发现的肾上腺危象及原发疾病如脑白质肾上腺萎缩症等是原发性肾上腺皮质功能减退症预期寿命缩短的原因，由此可知，对于Addison患者而言，预防肾上腺危象至关重要。因此，对患者进行必要的健康知识教育，使其了解如何处理需要增加糖皮质激素剂量的特殊情况（如流感样发热感染）是极其重要的，包括使用急诊糖皮质激素的胃肠外给药技术，以及识别肾上腺危象的症状和体征等。
历史
1855年，美国盖伊斯医院Thomas Addison医师发现了一种无法诊断的病，患者整个肤色为青铜色，于是将其命名为“青铜病”。他指出：“青铜病特征是贫血、全身无力、虚弱、心动极微、胃肠障碍以及与肾上腺病损相伴随的皮肤颜色的特殊变化。”病人的皮肤呈青铜色，病人最后不治死亡。最重要的是Addison在多次尸体解剖中发现“青铜病”患者肾上腺有破坏性变化，这就是时至今日世界医学文献中仍以他的名字命名的疾病——Addison病。
研究进展
激素替代是治疗Addison病的有效方法，但糖皮质激素替代仍有明显的药理学局限性，口服氢化可的松不能完全模拟正常生理情况。一些研究为了提高药动学性质，并更好地模拟皮质醇的晨峰现象，研制了一种双释制剂氢化可的松，需要在上午作为单一剂量口服。早期临床数据显示药物的疗效和安全性较好。双释制剂氢化可的松的优点包括单剂量应用较为方便，以及与标准治疗相比，在体重、血压和血糖控制方面也有良好的效果。其他调节释放氢化可的松制剂目前正在临床开发中。儿童糖皮质激素替代仍然是一个具有挑战性的问题，为了帮助改善剂量和口服应用，氢化可的松胶囊已经被开发并测试成功。与口服疗法相比，原发性肾上腺皮质功能减退症患者可通过使用胰岛素泵持续皮下皮质醇输注来恢复正常的昼夜节律皮质醇浓度。虽然这种方法很复杂，因此仅适用于特定的个体患者，但初步报告有积极的结果。
参考资料
ICD-10 Version:2019.ICD-10.2024-06-10
ICD-11 死因和疾病统计浏览.ICD-11.2024-04-17
Addison Disease.NCBI Bookshelf.2024-04-18