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青霉素家族

青霉素家族

青霉素类（Penicillins）是一类重要的β-内酰胺类抗生素，它是由微生物发酵后提取、生产或采用半合成方法生产的。按照抗菌谱和耐药性可分为：窄谱青霉素类、广谱青霉素类、耐酶青霉素类、抗绿脓杆菌广谱青霉素类、抗革兰阴性菌青霉素类。

青霉素类除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。本类基本结构均含有母核6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanic acid，6-APA)和侧链(CO-R)。母核由噻唑环（A）和β-内胺环（B）骈合而成，为抗菌活性重要部分，β-内酰胺环破坏后抗菌活性消失。侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理学特性有关。

常见剂型有注射剂、片剂、分散片、含片、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂。苄青霉素钠、青霉素钾、苄星青霉素、氯唑西林钠、氨苄西林钠、阿莫西林、哌拉西林等为医保甲类；部分类型如普鲁卡因青霉素、美洛西林钠等为医保乙类。

不良反应有溶血性贫血、药物性皮疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等等。使用青霉烷前必须做皮试。严重的过敏反应可能导致过敏性休克（Ⅰ型变态反应），发生率为0.004%~0.015%，若不及时抢救，病死率高。因此，此反应一旦发生，必须就地抢救。心跳停止者，盐酸肾上腺素可做心内注射，同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。抗组胺药可用以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予以氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者，应及时做气管切开。

命名

1928年英国细菌学家弗莱明（Alexander Fleming）发现青霉菌（Penicillium notatum）能分泌一种杀菌物质，对包括葡萄球菌在内的革兰氏阳性菌具有强烈的杀灭作用。弗莱明将这种杀菌物质命名为“Penicillin”，这一词原意表达的是青霉菌的分泌物，其名称也由青霉属（Penicillium）的拉丁文演化而来。

Penicillin早期的中文译名主要分为音译和意译两种。前者更多地存在于普通刊物中，其初衷主要是向大众传播消息。由于缺乏规范，出现了各种音译名，如“片弥西灵”配尼西灵”“盘尼西灵”等，以“西灵”结尾的译名使用并不普遍，因而此后逐渐被其他音译名所代替。在中文音译名中，实际使用得最为广泛的是“盘尼西林”和“配尼西林”这两种名称。

二十世纪四十年代penicillin（盘尼西林）被介绍到中国后，数种音译和意译名称并存。中国科学家群体倾向于使用“青霉(菌)素”一词作为Peniilin的中文译名。盘尼西林在中国研制成功并大规模生产之后，细菌学家樊庆笙为了方便中国广大百姓能够接受，于是便考虑取一个中国名字，他根据分类学的特征提议叫“青霉素”。命名的依据：一是从形态上，这种“菌株”属于真菌中丝状霉菌，呈青黄色，取其“青”；二是从意义上，英文中词尾“in”在生物学上常翻译为“素”，如维生素(vitamin)。两者合一，最终命名为“青霉素”。这个命名不仅得到中央防疫处细菌学家童村的赞赏，也得到了学术界的广泛认可。

中华人民共和国成立后，1950年5月2日，文化教育委员会成立了学术名词统一工作委员会，专门负责学术名词的审定。1952年11月在由樊庆笙、王岳、马誉、蔡润生、沈善炯、张为申、汪猷等专家学者组成的抗生素名词审查会上，“苄青霉素”被确立为penicillin在中国的唯一译名，一直沿用至今。

青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、青霉素钾。狭义的青霉素是指这第一代青霉素。之后化学家们又对青霉素进行化学改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70 年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环，而不具有四环结构的青霉素类，发展至第三代。因而广义青霉素是指青霉素类药物，包括天然青霉素和半合成青霉素。

由于天然抗生素的不断发现和半合成抗生素的飞速发展，以“ 青霉素”作为词根、加化学侧链名称进行命名，显得过于冗长。国家药典委员会在1984年出版的《英汉汉英药名词汇》中，以青霉素类药物为例提出中文药名定名要求：对于药理学作用相似的同类药物，命名时尽量采用统一的词干译名。原则是对习用的老药品从宽，对新药品从严。如青霉素类药物，词尾均为-cillin（西林），青霉素（Penicillin）最常用，仍用青霉素；新青霉素已习用的如氨苄青霉素、双氯青霉素分别加注释（氨苄西林）、（双氯西林）作为过渡，而比较新的或不常用的新青霉素则根据词干命名，如海他西林( Hetacillin) 、夫西林（Nafcillin）等。

医学用途

适应证

用法与用量

（1）成人常用量：①肌内注射，一日80万~200万U，分3~4次给药；②静脉滴注，一日200万~1000万U，分2～4次给药。

（2）儿童常用量：①肌内注射，一次2.5万U/kg，每12小时给药1次；②静脉给药，每日5万~20万U/kg，分2~4次给药。

（3）新生儿（足月产）剂量：一次5万U/kg，静脉给药，出生第1周每12小时1次，\u003e7天每8小时1次，严重感染每6小时1次。

（4）早产剂量：第1周3万U/kg，每12小时1次，2~4周时每8小时1次，以后每6小时1次，静脉滴注。

（5）肾功能减退患者剂量：肾小球滤过率(GFR）为10~15ml/min时，给药间期自8小时延长至8~12小时或剂量减少25.%。当GFR小于10ml/min时，给药间期为12~18小时或剂量减至正常剂量的25%~50%。通常患者肾功能损害属轻、中度者，使用常规剂量，不需减量，肾功能损害严重者调整剂量或延长给药间隔时间。

口服：链球菌感染，一次125~250mg，每6~8小时1次，疗程10日。肺炎链球菌感染，一次250~500mg，每6小时1次，疗程至热退后至少2日。葡萄球菌感染、螺旋体感染[奋森（Vincent）咽峡炎]一次250~500mg，每6~8小时1次。预防风湿热复发，一次250mg，一日2次。预防心内膜炎，在上呼吸道手术前1小时口服2g，6小时后再服1g(27 kg以下儿童剂量减半）。

临用前加入灭菌注射用水适量制成混悬液，肌内注射。（1)常用量，一次60万~120万U，一日1~2次。（2）治疗梅毒，一次80万U，一日1次。早期梅毒连用10~15日，三期梅毒连用20日。

临用前加入灭菌注射用水适量制成混悬液，深部肌内注射。（1)常用量，成人一次60万~120万U，每2~4周1次；儿童一次30万~60万U，每2~4周1次。（2)治疗梅毒，成人一次240万U，每周1次，连用2~3周。

肌内注射或静脉滴注：（1）成人，一次0.5~1g，每4~6小时1次，病情严重者剂量可增加；血流感染和脑膜炎患者的每日剂量可增至12g。

（2)儿童 ①体重在40kg以下者，每6小时12.5~25 mg/kg。②体重超过40kg者，给予成人剂量。③新生儿体重低于2kg者，出生1~14天时，每12小时25 mg/kg；出生15~30天时，每8小时25mg/kg。④新生儿体重超过2kg者，出生1~14天时，每8小时25 mg/kg；出生15~30天时，每6小时25 mg/kg。⑤早产的每日剂量为25mg/kg，分次给予，但需谨慎使用。

肌内注射，成人一日2g，分4次；肌注时可加用0.5%利多卡因以减少局部疼痛。静脉滴注，成人一日4~6g，分2~4次。口服，剂量与肌注剂量相同，空腹服用。

（1）成人 ①肌内注射，剂量为一日2~4g，分4次给予；②静脉给药，剂量为一日4~12g，分2~4次给予，一日最高剂量为14g；③口服，一日1~2g，分4次服用。

（2）肾功能减退、肾功能衰竭患者，氨苄西林半衰期可自正常人的1.5小时延长至7~20小时，因此氨苄西林给药间期在肾小球滤过率(GFR)为10~15 ml/min和小于10ml/min时应分别延长至6~12小时和12~16小时，或一日0.5g。

（1）口服 ①成人，一次0.5g，每6~8小时1次，一日剂量不超过4g。②儿童，一日25~50 mg/kg，每8小时1次。治疗无并发症的急性尿路感染可予以单次口服该药品3g即可，也可于10~12小时后再增加一次3g剂量。单次2g剂量也可用于预防感染性心内膜炎，于口腔内手术（如拨牙）前1小时给予。③晚期肾功能衰竭患者，该药品的半衰期可自正常的0.9~2.3小时延长至5~20小时；因此在肾小球滤过率为10~50 ml/min和小于10ml/min的患者，其给药间期应分别为8~12小时和16小时。血液透析可影响血药浓度，每次血液透析后应予以1g阿莫西林。

（2）与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，一次1.0g，一日2次，餐后口服，疗程7日或10日（对于耐药严重的地区，可考虑适当延长至14日，但不应超过14日）。

（3）肌内注射或稀释后静脉滴注，成人，一次0.5~1g，一日3~4次。

（1）成人轻、中度感染如单纯性尿路感染或院外感染的肺炎，每日剂量为4~8g，分2~4次肌注或静脉滴注。血流感染、医院获得性肺炎、腹腔感染、盆腔感染的剂量为每4~6小时3~4g。成人每日最大剂量不可超过24g。

（2）肾功能减退者①肌酐清除率在40ml/min以上者不需调整剂量。②肌酐清除率为20~40 ml/min者，每8小时静滴3g：严重全身性感染患者，每8小时静滴4g。③肌酐清除率\u003c20ml/min者，严重全身感染患者每12小时静滴4g。

（3）婴幼儿和12岁以下儿童一般为一日80~100mg/kg，分2~4次肌注或静滴；严重感染每日100~200 mg/kg，最多可增至每日300mg/kg，分3~4次静滴。

（1）成人 ①肌内注射，一日2~4g.分2~4次，用0.5%利多卡因3ml溶解。②静脉滴注，一日4~8g，每5g溶解于5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液100~500ml中滴注。绿脓杆菌等引起的严重感染，一日用量最高可达20g。

（2)儿童一日40~80mg/kg，分2~4次静脉滴注或注射。严重感染，一日80~300 mg/kg，分4次静脉给药。

（1)成人每日12~16g，分2~4次静脉滴注。（2）儿童每日200~250 mg/kg，分2~4次静脉滴注。（3)尿路感染每日100mg/kg，分4次肌内注射。（4)治疗危重感染时每8小时给予5g，治疗尿路感染时每8小时给予2g。剂量≤2g时，可静脉缓慢推注给药，药液浓度不宜超过10%。应用高剂量时宜静脉滴注，滴注时间应在30分钟以上。中度至重度肾功能减退患者的给药间隔时间延长至12小时，肝、肾功能同时减退者需适当减少剂量。

（1）成人静脉给药，每日8~20g，分4次静脉注射或滴注。肌内注射，每日100~125 mg/kg，分4次注射，一次肌内注射不宜超过2g。

（2）儿童每日150mg/kg，分2~4次静脉注射或滴注。该药品静脉注射时药液浓度不应超过10%，在3~5分钟内缓慢注射。

（3)治疗中、重度革兰阴性杆菌感染，以联合氨基糖苷类抗生素为宜。治疗单纯性淋菌性尿道炎，可单剂静脉滴注1~2g，并于给药前90分钟或给药时口服丙磷舒1g。治疗单纯性尿路感染的剂量可为每日6~8g，分4次肌注或静脉给药。

（4）治疗肾功能减退患者严重全身性感染肌酐清除率为10~30ml/min者，剂量为每8小时3g；肌酐清除率\u003c10ml/min者，剂量为每8小时2g。该药品用低剂量\u003c5g时，静脉注射时间至少2~4分钟；剂量为5g时，静脉注射时间至少15~20分钟。早产和新生儿需相应延长注射时间。有明显肝功能减退者，剂量应减半或给药间隔时间延长1倍。

制剂与规格

注射用哌拉西林-他唑巴坦:（1）0.5625g（哌拉西林0.5g,他唑巴坦0.0625 g）;（2）1.125g（哌拉西林10g,他唑巴坦0.125g）;（3）2.25g（哌拉西林2.0g,他唑巴坦0.25 g）;（4）4.5g（哌拉西林4.0g,他唑巴坦0.5g）。

药理机制

窄谱青霉素类

苄青霉素具有杀菌作用。和其他β-内酰胺类抗生素一样，其抗菌活性是基于能抑制细菌细胞壁的黏肽合成，造成细胞壁缺损，从而导致细菌细胞破裂直至死亡，而大多数革兰阳性菌和阴性菌表面的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs）对青霉素所具有的高度亲和力则是决定细菌死亡的首要条件。此过程正处于细菌细胞的繁殖期，因而就将这类药物称之为细菌繁殖期杀菌药。

青霉素钠、青霉素钾对于适应证的病原菌，包括多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、个别革兰青霉素类阴性杆菌（如嗜血杆菌属）、螺旋体和放线菌均具有抗菌活性，但多数葡萄球菌菌株(\u003e90%），包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌均可产生青霉素酶以水解青霉素而使之灭活。苄青霉素、其他青霉素类和头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素系通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。青霉素结合蛋白是青霉素等β-内酰胺类抗生素的作用靶位；由于青霉素等与PBPs的紧密结合，使前者对细菌细胞壁合成的早期阶段也发生抑制作用。PBPs为存在于细菌细胞膜上的蛋白质，其数目、分子大小及与青霉素等抗生素的结合量因不同菌种而异。大肠杆菌共有7个PBPs。PBPs（包括转肽酶、羧肽酶、内肽酶等）参与细菌细胞壁装配的最后阶段以及细菌生长、分裂时细胞壁的成形。PBP-1B和PBP-1A为使细菌延长的最重要蛋白质，经苄青霉素等抗生素作用后可使细菌迅速溶解。PBP-2与控制细菌形态有关，受青霉素作用后，细菌可形成渗透压稳定的球形体。PBP-3对细菌细胞中隔形成和细菌分裂有重要作用，PBP-4、5、6则重要性较差。青霉素类与PBPs结合后发挥作用，导致细胞壁破坏，引起细菌溶解。

青霉素V的作用机制及抗菌谱与青霉素相同，但对大多数敏感菌株的活性为后者1/5~1/2。青霉素V对产青霉素酶的菌株无抗菌作用。普鲁卡因青霉素为青霉素的普鲁卡因盐，深部肌内注射后，青霉素缓慢释放和吸收，抗菌作用和青霉素相仿。苄星青霉素为青霉素的二苄基乙二胺盐，与缓冲剂及悬浮剂适量混合制成无菌粉末，内含等量苄星青霉素和等量普鲁卡因青霉素。苄星青霉素为长效青霉素，肌注后自局部缓慢释出，水解成青霉素G，故血药浓度甚低，但作用持续时间长。

耐酶青霉素类

苯唑西林为耐青霉素酶青霉素，其抗菌作用机制与青霉素相仿。苯唑西林对革兰阳性菌和奈瑟菌属有抗菌活性，对耐青霉素金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.4mg/L，但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌属的抗菌作用则较青霉素为弱。

氯唑西林的抗菌谱与苯唑西林相仿，但对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较后者为强。

广谱青霉素类

氨苄西林对革兰阳性球菌和杆菌（包括厌氧菌）的抗菌作用基本与青霉素相同，但对粪肠球菌的作用较后者为强。革兰阴性细菌中脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、布氏菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属等皆对氨苄西林敏感。部分大肠埃希菌对氨苄西林敏感，但多数耐药；其余肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌等亦对氨苄西林耐药。

阿莫西林能抑制细菌的细胞壁合成，使之迅速成为球形体而破裂、溶解，而氨苄西林主要干扰细菌中隔细胞壁，使细菌形成丝状体，故阿莫西林的杀菌作用优于氨苄西林。对某些链球菌属和沙门菌属的作用较氨苄西林为强，但志贺菌属对阿莫西林多数耐药。

抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

哌拉西林为广谱青霉素，对大肠杆菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、奈瑟氏球菌（不产β-内酰胺酶菌株）等皆有较好的抗菌作用，不产β-内酰胺酶的沙门菌属和志贺氏菌属也对哌拉西林敏感。产气肠杆菌、枸酸杆菌、普罗威登菌和不动杆菌属对哌拉西林的敏感性较差，沙雷氏菌属和产酶流感嗜血杆菌多耐药。除耐青霉素金黄色葡萄球菌外，哌拉西林对革兰阳性菌也有较好作用。对肠球菌的抗菌活性较氨苄西林为低。脆弱类杆菌对哌拉西林也比较敏感。哌拉西林对青霉素结合蛋白-3（PBP-3）有高度亲和力，对PBP-2有中度亲和力，仅在高浓度时才对PBP-1有作用。

磺苄西林为广谱半合成苄青霉素，其作用机制与其他青霉素类相同，通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌具有抗菌作用。肺炎克雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌对磺苄西林多耐药。对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。对消化链球菌、梭菌属在内的厌氧菌也有一定作用。对铜绿假单胞菌的活性较羧苄西林略高。

阿洛西林为脲基青霉素，对大多数革兰阴性杆菌（包括绿脓杆菌）、革兰阳性球菌和厌氧菌均有抗菌作用。对肠杆菌科细菌的抗菌活性一般较美洛西林或哌拉西林略差，对铜绿假单胞菌的抗菌活性较替卡西林及美洛西林为强，与哌拉西林相似：对耐庆大霉素和羧苄西林的铜绿假单胞菌也有较好抗菌作用。阿洛西林对链球菌属、肠球菌的抗菌活性与氨苄西林相仿，对部分脆弱类杆菌也有较好作用；对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌及淋病奈瑟球菌的抗菌活性强。阿洛西林对β-内酰胺酶不稳定，耐苄青霉素的淋病奈瑟球菌对阿洛西林亦耐药。

美洛西林钠对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌属、肠杆菌属等肠杆菌科细菌，绿脓杆菌和不动杆菌属等非发酵菌，以及对青霉素敏感的革兰阳性菌有较强的抗菌活性。对肠杆菌科细菌的抗菌活性较阿洛西林为强，但对铜绿假单胞菌的作用较阿洛西林和哌拉西林弱。美洛西林钠对粪肠球菌作用较强，与氨苄西林相仿。美洛西林钠与铜绿假单胞菌生存所必需的PBPs形成多位点结合，且对细菌的细胞膜具有穿透作用，因此有较强的抗假单胞菌作用。美洛西林钠对β-内酰胺酶不稳定，产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌及肠杆菌科细菌对其耐药。

药代动力学

青霉素类抗生素水溶性好，消除半衰期大多不超过2小时，主要经肾排出，多数品种可经血液透析清除。各种品种的药动学参数对于制订合理的给药方案有重要参考价值。

窄谱青霉素类

苄青霉素钾盐或钠盐口服吸收很差，肌注后tmax为0.5小时，肌注100万U（600mg）的Cmax为20000U/L（12mg/L)，对多数敏感菌的有效血药浓度可维持5小时。新生儿按体重肌注青霉素2.5万U/kg后，0.5~1小时的平均Cmax约为35000 U/L（22mg/L)，12小时后即降至1600~3200U/L。每2小时静脉注射该药品200万U或每3小时注射300万U，平均血药浓度约32000U/L。于5分钟内静脉注射3g（500万U）苄青霉素钠，给药后5分钟和10分钟的平均血药浓度为400mg/L和273mg/L，1小时即降至45mg/L，4小时仅有3.0mg/L。同样剂量的青霉素的于6小时内做静脉滴注时，则2小时后血药浓度才达12~20mg/L。

该药品吸收后广泛分布于组织、体液中。胸、腹腔和关节腔液中浓度约为血药浓度的50%。该药品不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓腔中，易透入有炎症的组织。青霉素可通过胎盘，除在妊娠前3个月羊水中青霉素浓度较低外，一般在胎儿和羊水中皆可达到有效治疗浓度。该药品难以透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%~3%。在有炎症的脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的5%~30%。乳汁中可含有苄青霉素，其浓度为同时期血药浓度的5%~20%。

青霉素可进入红细胞。如以青霉素做静脉注射，继以恒速静脉滴注，2小时后红细胞中青霉素含量则与血清浓度相等或超过后者。停止给药后，红细胞中青霉素浓度于50~60分钟减少一半。青霉素血浆蛋白结合率为45%~65%。消除半衰期（t1/2）约为30分钟，肾功能减退者可延长至2.5~10小时，老年人和新生儿的t1/2也较长。新生儿的t1/2与体重、日龄有关，体重低于2kg者，7日内和8~14日新生儿的t1/2分别为4.9和2.6小时；体重高于2kg者，7日内和8~14日新生儿的t1/2则分别为2.6小时和2.1小时。

该药品约19%在肝内代谢。在肾功能正常情况下，约75%的注射量于6小时内自肾脏排出。苄青霉素主要通过肾小管分泌排泄，在健康成年人经肾小球滤过排泄者仅占10%左右；但在新生儿，青霉素则主要经肾小球滤过。肌内注射青霉素300mg（50万U)后，平均19%的给药量自尿中以青霉噻唑酸排出。经胆汁排泄的青霉素量不多，但胆汁中药物浓度却不低，肌注100万U（600mg）青霉素素后2~4小时胆汁中浓度达峰值，为10~20mg/L。由于青霉素在肠道中被产青霉素酶的肠道菌所破坏，因此粪便中不含或含很少量青霉素。苄青霉素可在血液中为血液透析所清除，使血消除半衰期缩短，但腹膜透析无此效果。

青霉素V耐酸，口服后60%在十二指肠吸收。口服0.5g后tm为1小时，Cm为3~5mg/L。食物可减少其吸收。血浆蛋白结合率为80%。20%~35%的给药量以原形经尿排出。成人肌内注射30万U普鲁卡因青霉素后，tmax为2小时，Cmax约为1.6mg/L，24小时后仍可测得少量。出生1周内新生儿按体重肌内注射5万U/kg后，2~12小时平均血药浓度为7.4~8.8mg/L，24小时为1.5mg/L。同样剂量给予出生1周以上的新生儿时，血药浓度则较低，4小时的血药浓度为5~6mg/L，24小时为0.4mg/L。60%~90%的给药量经肾排出。成人肌内注射苄星青霉素240万U后，14天时血药浓度为0.12 mg/L；新生儿肌内注射苄星青霉素5万U，tmax为13~24小时，Cmax为1.23mg/L，用药后4天和12天的血药浓度分别为0.65~0.92 mg/L.和0.07~0.09 mg/L。

耐酶青霉素类

肌内注射苯唑西林0.5g，tmax为0.5小时，Cmax为16.7 mg/L。剂量加倍，血药浓度亦倍增。苯唑西林耐酸且性质稳定，口服可吸收，30%~33%可在肠道吸收；空腹口服苯唑西林1g，tmax为0.5~1小时，Cmax为11.7mg/L。食物可影响苯唑西林在胃肠道的吸收。3小时内静脉滴注苯唑西林钠250mg，滴注结束时的平均血药浓度为9.7mg/L，2小时后为0.16 mg/L。出生8~15天和20~21天新生儿每日肌注苯唑西林20mg/kg后，Cmax分别为51.5mg/L和47.0mg/L。苯唑西林在肝、肾、肠、脾、胸腔积液和关节腔液中均可达到有效治疗浓度，腹水中浓度低，痰中药物浓度为0.3~14.5μg/ml(平均为2.1μg/ml)。苯唑西林难以透过正常血脑屏障。蛋白结合率很高，达90%~94%。正常健康人t1/2为0.4~0.7小时；出生8~15天和20~21天新生儿的t1/2分别为1.6天和1.2天。约49%的苯唑西林由肝脏代谢，原形药物及代谢产物通过肾小球滤过和肾小管分泌，自肾脏排出体外。肌内注射和口服给药在尿中排出量分别为40%和23%~30%，尿中排出药物中的10%~23%为代谢产物。肺囊性纤维化患者的肾小管分泌功能增强，其清除药物的速率较正常人快3倍，因此以苯唑西林等异噁唑组青霉素治疗此种患者时，剂量应加大，而且需监测血药浓度。苯唑西林经胆汁排泄约10%，苯唑西林的胆汁排泄量较其他异恶唑组青霉素者为多。血液透析和腹膜透析皆不能消除苯唑西林。

肌内注射氯唑西林钠0.5g，tm为0.5小时，Cmax为15mg/L。每小时静脉滴注氯唑西林钠250 mg，连续滴注3小时，滴注结束时和滴注后3小时的血药浓度分别为15mg/L.和0.6mg/L。氯唑西林对胃酸稳定，口服后自胃肠道吸收，较苯唑西林好，但其吸收可受食物的影响。空腹口服氯唑西林钠500mg，tmax为1小时，Cmax为9.1mg/L。氯唑西林能渗入小儿急性血源性骨髓炎患者的骨组织、脓液和关节腔中，在胸腔积液中也有较高浓度，亦能透过胎盘屏障进入胎儿，但难以透过正常的血脑屏障。血浆蛋白结合率很高，可达95%。t1/2为0.5~1.1小时。500mg的氯唑西林中有9%~22%在体内代谢。氯唑西林主要通过肾小球滤过和肾小管分泌，自尿中排出。口服氯唑西林后40%~50%的摄入量于6小时内经尿排出。肌内注射者尿中排泄量与口服者相仿。静脉滴注后62%经尿排出。口服给药后，约10%的给药量经胆汁排泄。同时口服丙磺舒可增加氯唑西林的血药浓度。血液透析和腹膜透析皆不能将氯唑西林自体内清除。

广谱青霉素类

肌内注射0.5g氨苄西林，tmax为0.5~1小时，Cmax为7~14mg/L(平均为12mg/L）；6小时的血药浓度为0.5mg/L。静脉注射0.5g后15分钟和4小时的血药浓度分别为17mg/L和0.6mg/L。氨苄西林口服后吸收约40%，但受食物影响。空腹口服1g，tmax为2小时，Cmax为7.6mg/L，6小时的血药浓度为1.1mg/L，t1/2为1.5小时。新生儿和早产肌注后tmax为1小时，肌内注射10mg/kg和25mg/kg，Cmax分别为20mg/L和60mg/L，t1/2为1.0~1.2小时。妊娠期血药浓度明显较非妊娠期低。氨苄西林的体内分布良好。细菌性脑膜炎患者每日静脉注射150mg/kg，前3日脑脊液中浓度可达2.9 mg/L，以后浓度将随炎症减轻而降低。正常脑脊液中仅含少量氨苄西林。氨苄西林可通过胎盘屏障到达胎儿循环，在羊水中达到一定浓度。肺部感染患者的支气管分泌液中法度为同期血药浓度的1/50。胸水、腹水、关节腔积液、眼房水、乳汁中皆含相当量的氨苄西林。伤寒带菌者胆汁中浓度平均为血药浓度的3倍，最高可达17.8倍。氨苄西林分布容积为0.28 L/kg，血浆蛋白结合率为20%~25%。12%~50%的氨苄西林在肝内代谢。氨苄西林的肾清除较苄青霉素略缓，部分通过肾小球滤过，部分通过肾小管分泌。口服后24小时尿中排出的氨苄西林为给药量的20%~60%，肌内注射后为50%，静脉注射后为70%。胆汁中的药物浓度甚高。丙磺舒可使氨苄西林经肾清除变缓。氨苄西林可为血液透析所清除，但腹膜透析对氨苄西林的清除无影响。

阿莫西林口服后迅速吸收，75%~90%可自胃肠道吸收。口服0.25g、0.5g和1g后的Cmax分别为5.1mg/L、10.8mg/L和20.6mg/L，约为氨苄西林的2倍；tmax为2小时。食物对药物吸收的影响不显著。肌内注射阿莫西林钠500mg的Cmax为14mg/L，与口服同剂量阿莫西林的血药峰浓度相仿，tmax为1小时。静脉推注阿莫西林500mg后5分钟的血药浓度为42.6mg/L,5小时后为1mg/L。肺炎或慢性支气管炎急性发作患者口服阿莫西林500mg后2~3小时和6小时的痰中平均药物浓度分别为0.52mg/L和0.53mg/L，同期的血药浓度分别为11mg/L和3.5mg/L。口服阿莫西林后2小时的唾液中浓度为0.32mg/L。慢性中耳炎儿童口服阿莫西林1g后1~2小时，中耳液中的药物浓度为6.2mg/L，显然高于氨苄西林。静脉注射阿莫西林2g后1.5小时在脑脊液中的药物浓度达2.9~40.0mg/L，为同时期血药浓度的8%~93%。阿莫西林可通过胎盘屏障，脐带血中药物浓度为母体血药浓度的1/4~1/3。乳汁、汗液和泪液中含有微量。阿莫西林的分布容积为0.41 L/kg，血浆蛋白结合率为17%~20%。t1/2为1~1.3小时。单次口服阿莫西林250 mg和500mg后，分别有24%和33%的给药量在肝内代谢。约60%的口服药量于6小时内以原形药经肾小球滤过和肾小管分泌而自尿中排出，20%的口服量则以青霉噻唑酸自尿中排泄。尿中阿莫西林浓度很高，口服250mg 后尿中浓度达300~1300mg/L。部分药物经胆汁排泄，其浓度也高于氨苄西林。丙磺舒可延缓阿莫西林经肾排泄，血液透析能消除阿莫西林，腹膜透析无清除阿莫西林的作用。

抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

口服哌拉西林不吸收。正常人肌内注射哌拉西林2g后30分钟Cmax为36mg/L，6小时后血药浓度为1.3mg/L。静脉滴注和静脉推注哌拉西林1g后血药浓度分别可达58.0mg/1.和142.1mg/L，6小时后的血药浓度分别为0.5mg/L.和0.6mg/L。严重肾功能损害患者（肌酐清除率≤5ml/min)于30分钟内按体重静脉滴注70mg/kg，1小时后的血药浓度约为350mg/L。肺炎链球菌脑膜炎患儿每6小时静滴69.0 mg/kg或103mg/kg后，次日至第17日的脑脊液药物浓度为2.3~24.5mg/L，脑脊液中的药物浓度与血药浓度之比为0.36~3.65。静滴1g后30~90分钟，胆总管和胆囊中胆汁的药物浓度为血清中的一半，皮下渗出液的药物峰浓度与血清中相同。给前列腺肥大患者于4分钟内静脉注射哌拉西林4g，前列腺组织中的药物峰浓度于给药后45分钟到达，为71.5μg/g。哌拉西林的血浆蛋白结合率为17%~22%。t1/2为1小时左右。哌拉西林在肝内不被代谢，仅有少量药物在肠道内通过细菌水解成为无活性药物。哌拉西林系通过肾（肾小球滤过和肾小管分泌）和非肾（主要经胆汁）途径清除。静脉注射给药1g，12小时后尿中排出原形药量为给药量的49%~68%，也有报道尿中24小时排出量高达90%者。肝功能正常者10%~20%的药物经胆汁排泄。少量药物也可经乳汁排出。血液透析4小时可清除哌拉西林给药量的30%~50%。肌内注射前1小时口服丙磺舒1g，可使血药峰浓度增高30%，t1/2延长30%。

磺苄西林钠口服不吸收，肌内注射后吸收迅速。肌内注射磺苄西林钠1g后30分钟达血药峰浓度（Cmax），为30mg/L。静脉推注磺苄西林钠2g后15分钟时血药浓度为240mg/L。于1小时内和2小时内静脉滴注磺苄西林钠5g，滴注结束即刻血药浓度大于200mg/L。磺苄西林钠在体内分布广泛，胆汁、腹腔渗出液、痰液、肺组织、胸壁组织、子宫、脐带及羊水中均可达到有效治疗浓度，其中胆汁药物浓度较高，可达700mg/L。磺苄西林钠在胆汁中浓度可为血药浓度的3倍。血浆蛋白结合率约为50%。消除半衰期为2.5~3.2小时。磺苄西林钠主要经肾脏排泄，24小时经尿排出量为给药量的80%。部分药物可经胆汁排泄。

阿洛西林口服不吸收。快速静脉注射1g阿洛西林，5分钟后的血药峰浓度为92.9 mg/L；于30分钟内静脉滴注阿洛西林5g，滴注结束时的血药浓度为409mg/L，8小时后仍能测得2.6mg/L。给药剂量1~2g时，消除半衰期（t1/2β）为0.7~1.5小时，给予5g剂量时可延长至1.2~1.8小时。新生儿的半衰期（t1/2）可延长至2.6小时；肾功能减退患者的半衰期可延长至2~6小时。同时给予丙磺舒可增高血药浓度。阿洛西林在组织和体液中分布广泛，在支气管分泌物及组织液中的浓度高。阿洛西林不易进入正常脑脊液，脑膜有炎症时，脑脊液中浓度可达同期血药浓度的10%~30%。应用阿洛西林(5g，每6小时1次静脉注射）治疗铜绿假单胞菌脑膜炎患者，脑脊液药物浓度为4.2~125mg/L，同期血药浓度为13.7~460 mg/L。阿洛西林可透过胎盘屏障，静脉注射阿洛西林1g后3小时，羊水中的药物浓度可达3.5mg/L，同期血药浓度为8.2mg/L，在胎儿组织中的浓度亦较高，少量进入乳汁。给予2g阿洛西林后，前列腺组织内的药物浓度为22.9mg/kg，同期血药浓度为64.9mg/L。阿洛西林品部分经胆道排泄，胆汁中浓度可高达63~1137mg/L。阿洛西林静脉注射5g后30~45分钟时的骨组织中浓度为18 mg/kg，91~101分钟时为26mg/kg；伤口渗出液中也可达较高浓度。阿洛西林血浆蛋白结合率为30%~46%。给药量的60%~75%于给药后24小时内以原形经肾排出，给予2g后2小时尿药浓度可达2241~8100 mg/L，丙磺舒可部分阻断肾小管分泌，减少阿洛西林经肾排泄。血液透析5~6小时，可清除给药量的30%~60%，平均血清半衰期可缩短50%；全身给药量的5.4%可为腹膜透析所清除。

美洛西林口服不吸收，肌注给药后吸收良好，生物利用度为70%，肌内注射1g美洛西林0.75~1.5小时后达血药峰浓度，为15~25 mg/L。美洛西林静脉给药后呈非线性药代动力学模型，于4~5分钟内静脉推注美洛西林1g和5g，推注结束后5分钟时的血药浓度分别为56mg/L和383.5 mg/L；于15分钟和2小时内分别静脉滴注美洛西林3g，滴注结束时的血药峰浓度分别为269mg/L和100mg/L。美洛西林易分布至胆汁、腹腔液、胸腔液、胰腺、骨及创面分泌物内；美洛西林在支气管分泌物中分布良好，以支气管镜获取的分泌物中的药物高峰浓度可达同期血药浓度的55%，痰液中药物浓度可为同期血药浓度的5.4%~7.7%。在脑膜无炎症时，不易进入脑脊液，但在脑膜有炎症时脑脊液中药物浓度可达同期血药浓度的30%。美洛西林可透过胎盘屏障，也有少量药物分泌至乳汁。美洛西林可穿透至心脏瓣膜和乳头肌以及前列腺组织。美洛西林的血浆蛋白结合率为16%~42%，消除半衰期为0.7~1.1小时，在新生儿中半衰期延长，肾功能减退患者的血半衰期可延长至6小时。部分药物可在肝内代谢为无活性物质。药物主要以原形经肾脏随尿液排出，55%~60%的给药量于6小时内随尿排出；给药量的4%以原形自胆道排出。美洛西林较少为血液透析和腹膜透析所清除。

风险与禁忌

禁忌证

对任何青霉素类过敏的患者禁用。所有苄青霉素类在用药前必须先做青霉素皮肤敏感试验，结果阳性者禁用。个别青霉素的不同禁忌见下表：

表格内容参考资料来源：

不良反应

过敏反应

青霉素毒性虽低，但过敏反应较常见，在各种抗感染药物中居首位，严重的过敏反应——过敏性休克（I型变态反应）的发生率为0.004%~0.015%，若不及时抢救，病死率高。因此，此反应一旦发生，必须就地抢救，立即给患者肌注0.1%盐酸肾上腺素0.5~1ml，必要时以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后做静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心跳停止者，肾上腺素可做心内注射，同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。抗组胺药亦可考虑采用，以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予以氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者，应及时做气管切开。苄青霉素酶应用意义不大，因为此酶虽可破坏青霉素，但对已形成的抗原抗体复合物无作用，而且其本身也可产生过敏反应。血清病样反应（Ⅲ型变态反应）亦较常见，发生率为1%~7%。其他过敏反应尚有溶血性贫血（Ⅱ型变态反应）、药物性皮疹（简称：药物疹）、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。

毒性反应

毒性反应少见，青霉素肌注区可发生神经炎。鞘内注射超过2万U或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病）。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退患者。苄青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别患者可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。

电解质紊乱

青霉素钾100万U（0.625g）含钾离子1.5mmol（0.066g），如静脉给予大量青霉素钾时，则可发生高钾血症或钾中毒反应。青霉素钠100万U（0.6g)含钠离子1.7mmol（0.039g），大剂量给药后，尤其在肾功能减退或心力衰竭患者，可造成高钠血症。每日给予患者1亿U苄青霉素钠后，少数患者出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。

赫氏反应和治疗矛盾

用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称为赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身反应。治疗矛盾见于梅毒患者，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修复较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

二重感染

青霉素治疗期间可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

苄青霉素类不良反应大体相同，个别青霉素还具有不同的不良反应，如下表所示：

以上表格内容参考资料来源：

药物过量

青霉素过量的处理以对症治疗和支持疗法为主，血液透析可加速药物排泄。

药物相互作用

特殊人群用药

对任何青霉素类过敏的患者禁用该类药品。青霉素类可经乳汁排出少量，哺乳期妇女应用青霉素虽尚无发生严重问题的报道，但哺乳期妇女应用仍需权衡利弊，因为哺乳期妇女应用青霉素后可使婴儿致敏和引起腹泻、皮疹、假丝酵母属感染等。美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药B。除禁用于对青霉素类过敏患者外，有过敏性疾病、肝病或新生儿患者也应慎用。对严重肾功能减退患者，避免应用过大剂量，以防神经系统等毒性反应的发生。

耐药性

细菌对苄青霉素类产生耐药性主要有三种机制：细菌产生β-内酰胺酶，使青霉素类水解灭活；细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白发生改变；细胞壁对青霉素类的渗透性减低。其中以第一种机制最为常见，也最重要。

风险提示

国家药监局于2012年5月17日发布通报，警惕超剂量使用注射用阿莫西林钠可能增加肾脏损伤发生风险，主要表现为血尿、蛋白尿、急性肾功能衰竭、间质性肾炎等。

2021年12月10日，加拿大卫生部发布消息，将更新含阿莫西林产品的加拿大产品专论（CPM），以包含无菌性脑膜炎风险的信息。无菌性脑膜炎是一种大脑和脊髓内膜在没有感染原因的情况下发炎的情况。加拿大警示含阿莫西林药品的无菌性脑膜炎潜在风险。

2022年4月11日，国家药监局发布警惕阿洛西林钠不良反应。大剂量静脉给予阿洛西林或有严重肾功能不全的患者，可能会引起神经毒性反应，包括反射亢进、肌阵挛性抽搐、惊厥和昏迷。在临床使用时应现配现用，不宜放置，也不宜与其他药品配伍使用，与其他药品序贯使用时应更换输液器。

历史

苄青霉素的发现者是英国细菌学家A.亚历山大·弗莱明 (A.Fleming)，1928年，他无意中发现一只培养皿长了绿霉，在菌斑周围的葡萄球菌菌落发生了部分溶解。他取出霉菌的孢子培养，确认是一种青霉菌，并将其抗菌成分命名为青霉素（盘尼西林，Penicillin）。他进一步研究发现，青霉素不仅能抑制和杀死多种细菌，而且不破坏人体细胞。1929年，A.弗莱明将他的发现发表在英国《实验医学》杂志上。

1939年，英国生物化学家E.B.恩斯特·柴恩（EBChain）从资料中发现了A.亚历山大·弗莱明对苄青霉素实验的记录，与病理学家H.W.弗洛里(HW.Florey )一起开始了对青霉素的重新研究。经无数次的实验室研究和动物实验，他们从青霉菌中分离得到了青霉素的粗品并发现它对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、脑炎双球菌、奈瑟氏球菌和螺旋体等多种细菌有显著的灭杀活性，临床试验非常成功。

1942年美国一家夜总会发生大火，死伤450人，伤者注射了青霉素后很快康复，这在美国和国际上引起轰动，因此促进了青霉素的生产。第二次世界大战中为了拯救伤员，急需大批苄青霉素，美国政府不惜动用军用飞机从世界各地采集含青霉菌的土壤，以筛选分泌青霉素的菌种。因青霉素在治疗伤口感染方面有功效，使得青霉素得以广泛使用。青霉素被人称作是第二次世界大战期间的三大科学发明之一。

1945年英国化学家D.C.霍奇金（D.CHodgkin）利用X-射线晶体仪确定了青霉素的分子结构，为人工合成奠定了基础。1957年实现了青霉素人工合成，从此，青霉素可以大批量生产。

青霉素G的主要来源是生物合成，即发酵。化学家利用化学合成的方法，巧妙地将苄青霉素G的R侧链转变成其他基团，从而得到了许多效果更好的类似物，成为青霉素家族的新成员，如至今临床上广泛使用的氨苄青霉素（氨苄西林）和羟氨苄青霉素（阿莫西林）等，它们不仅比天然的青霉素疗效高，而且性质稳定，可以口服。由于这样的抗生素是以天然抗生素为原料，经过结构改造或“化学修饰”而得到的，故称为半合成抗生素。自1959年以来，化学家通过半合成得到的青霉素类化合物已达数千种，形成了一个庞大的青霉素家族。

使用情况

1942年，科学家霍华德·弗罗瑞和恩斯特·钱恩制取了足够稳定、纯净有效的苄青霉素并上市，成为当时抗细菌感染的主药，开拓了现代抗微生物化学治疗的新纪元。

在全球抗感染药品中，抗细菌药品为最大类别，其中头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、青霉素类是抗感染药物市场的主体，约占90%的市场份额。青霉素类、诺类、大环内类所占份额处于中等水平，但后两类品种的年增长率都超过了青霉素类。

作为抗生素市场中历史最久的青霉素类药物（1928年发现的盘尼西林即为青霉素家族中的一种），一直保持着稳定的市场规模。1999一2003年，中国苄青霉素的市场规模一直在29亿元左右。

化学信息

青霉素类基本结构均含有母核6-氨基青霉酸(6-aminopenicillanic acid，6-APA)和侧链(CO-R)。母核由噻唑环（A）和β-内酰胺环（B）骈合而成，为抗菌活性重要部分，β-内酰胺环破坏后抗菌活性消失。侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理学特性有关。

专利

1944年，恩斯特·柴恩主张实行青霉素专利，但遭到医学会和皇家学会主席的反对，理由是对挽救人们生命的药物实行专利是不道德的。美国方面却申请了相应的专利，并成功进行了产业化。

有关苄青霉素技术的研究集中在开发半合成青霉素专利药和提高青霉素原料药的工艺水平方面。中国以外国家的专利集中于半合成青霉素的开发以及青霉素复合制剂的开发。中国青霉素专利主要集中在生产工艺方面，例如，陈继等研究了第V类液 -液-液三相萃取体系在青霉素提取中的应用，在研究中将现行溶媒萃取工艺和双水相分离工艺结合起来，首次提出了三相一步法萃取青霉素的创新工艺。所谓三相一步法即是利用与水不相溶或极少相溶的有机溶剂与双水相体系共同组成的三相体系，一次完成对复杂混合物的分离。用该方法对苄青霉素发酵液和发酵滤液进行萃取就是将原来工艺中的絮凝、破乳、脱色、冷冻、脱水等步骤一次完成，有效地简化了现行的工艺流程，提高了产品质量。研究结果表明，三相一步法用于萃取青霉素发酵滤液和全发酵液，其乙酸丁酷萃取液的各项指标均可达到现行操作过程对滤液萃取的标准，超过现行操作过程对发酵液萃取的标准。

1941-2010年，青霉素专利申请数量最多的前十个国家分别是英国、美国、加拿大、日本、中国、爱尔兰、澳大利亚、德国、欧洲、朝鲜。

参考资料

国家基本药物（2018年版） ——“青霉素”基本信息.国家药品监督管理局.2023-08-18

信息查询-青霉素.国家医保服务平台.2023-08-18

..2023-09-21

药品不良反应信息通报（第47期）警惕超剂量使用注射用阿莫西林钠可能增加肾损害发生风险.国家药品监督管理局.2023-09-18

药物警戒快讯第2期（总第226期）.国家药品监督管理局.2023-09-18

政策解读——警惕阿洛西林钠不良反应.国家药品监督管理局.2023-09-18

国家药品不良反应监测年度报告（2021年）.国家药品监督管理局.2023-09-18