亚胺培南-西司他丁
亚胺培南-西司他丁（Imipenem Cilastatin）为亚胺培南与西司他丁的1:1复合制剂，亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，西司他丁为肾去氢肽酶-Ⅰ抑制剂。两者合用可用于敏感菌所致的腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科学感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染以及败血症等。
亚胺培南-西司他丁可引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，也偶引起假膜性肠炎。血液学方面的不良反应有嗜酸性粒细胞增多症、白细胞减少症、中性粒细胞减少、粒细胞缺少、血小板减少或增多、血色素减少等。对肝脏的不良反应有氨基转移酶、血胆红素或碱性磷酸酶的升高。肾功能方面的不良反应有血肌酐和血尿素氮的升高。也可发生神经系统方面的症状。也可致过敏反应。可引起注射部位疼痛、静脉炎等。
对亚胺培南-西司他丁任何成分过敏者，对β-内酰胺类有过敏性休克史者禁用亚胺培南-西司他丁。
亚胺培南-西司他丁为注射剂，为医保乙类药品。亚胺培南由美国默沙东公司于20世纪70年代中期开发，并于1984年被批准用于医疗用途。
医学用途
适应证
CDE适应证
亚胺培南-西司他丁抗菌谱广，特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未明严重感染的经验治疗。该药适用于由敏感细菌所引起的下列感染：腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎。
该药适用于治疗由敏感的需氧菌/厌氧菌株所引起的混合感染。这些混合感染主要与粪便、阴道、皮肤及口腔的菌株污染有关。脆弱类杆菌是这些混合感染中最常见的厌氧菌，它们通常对氨基糖苷类、头孢菌素类和青霉烷耐药，而对该药敏感。
已经证明该药对许多耐头孢菌素类的细菌，包括需氧和厌氧的革兰阳性及革兰阴性细菌所引起的感染仍具有强效的抗菌活性，这些细菌耐药的头孢菌素类抗生素包括头孢唑林、头孢哌酮钠、噻孢霉素、头孢西丁、头孢噻肟、头孢羟羧氧、头孢孟多、头孢他啶和头孢曲松钠。同样，许多由耐氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素）和（或）苄青霉素类（氨西林、羧苄西林、青霉素、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）的细菌引起的感染，使用该药仍有效。该药不适用于脑膜炎的治疗。
超说明书适应证
耐药结核病的治疗。
用法与用量
成人
对大多数感染的推荐治疗剂量为每天1～2g，分3～4次滴注。对中度感染也可用每次1g，每天2次的方案。根据感染严重程度、细菌对该药的敏感性以及患者体重而定，每日2～3g，每6~8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，无资料显示剂量超过4g可提高疗效。
儿童
肾损伤
（1）肾功能损害和体重≥70kg成年患者使用该药静脉滴注的剂量降低安排，根据每日总剂量和患者肌酸酐清除率范围，再选择合适的剂量。
对体重\u003c70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低。当患者的肌酐清除率为6～20ml/（min·1.73m2）时，使用500mg剂量，引起癫痫的危险性可能增加。若患者的肌酐清除率≤5ml/（min·1.73m2）时，除非患者在48小时内进行血液透析，否则不应给予该药静脉滴注。
（2）血液透析：对进行血液透析的患者，只有在使用该药静脉滴注治疗的益处大于诱发癫痫发作的危险性时，才推荐使用。对治疗肌酐清除率≤5ml/（min·1.73m2）且正在进行血液透析的患者，可使用对肌酐清除率为6～20ml/（min·1.73m2）患者的推荐剂量。患者血液透析后应予以该药静脉滴注，并于血液透析后以每12小时间隔使用一次。尤其是患有中枢神经系统疾病的透析患者，应注意监护。
制剂与规格
药理机制
亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，临床应用者为亚胺培南与西司他丁的1:1复合制剂。亚胺培南可与多种青霉素结合蛋白（PBPs），尤其是PBP-1A、PBP-1B和PBP-2相结合，抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞溶解和死亡。亚胺培南对大多数β-内酰胺酶包括超广谱β-内胺酶、AmpC酶高度稳定，对某些细菌具有抗生素后效应。亚胺培南的抗菌谱极广，对大多数革兰阳性、阴性需氧菌及厌氧菌均具有抗菌作用。甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属及部分肠球菌对其敏感，但屎肠球菌、甲氧西林耐药葡萄球菌对其耐药。该药对大多数肠杆菌科细菌包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属、柠檬酸菌属、摩根氏菌属、肠杆菌属等具有良好抗菌作用，对黏质沙雷菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、斯氏普罗威登菌的作用略差。大部分绿脓杆菌对其敏感，但耐药性有上升趋势；洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄单胞菌对其耐药。亚胺培南对大部分厌氧菌包括拟杆菌属、梭菌属及梭状杆菌属等均具有良好抑制作用，脆弱类杆菌对其中度敏感。西司他丁为肾去氢肽酶-Ⅰ抑制药，不具有抗菌作用，对β-内酰胺酶也无抑制作用，对亚胺培南的抗菌作用无协同或拮抗作用；两者联合后西司他丁可减少亚胺培南被肾小管上皮细胞的去氢肽酶水解并可防止亚胺培南引起近端急性肾小管坏死。该药有较好的耐酶性能，与其他β-内酰胺类药物间较少出现交叉耐药性。
药代动力学
亚胺培南在胃酸中不稳定，因此不能口服给药。20分钟内静脉滴注亚胺培南-西司他丁0.25g、0.5g和1g，亚胺培南的最大血药浓度（Cmax）分别为14~24mg/L、21~58mg/L和41~83mg/L，4~6小时内亚胺培南的血药浓度下降至1mg/L以下；西司他丁的Cmax分别为15~25mg/L、31~49mg/L和56~88mg/L。与西司他丁合用时亚胺培南的AUC可增加5%~36%。亚胺培南在人体内分布广泛，在肺组织、痰液、渗出液、女性生殖系统、胆汁、皮肤等组织和体液中可达到对多数敏感菌的有效治疗浓度。亚胺培南的血浆蛋白结合率约为20%；西司他丁约为40%。亚胺培南和西司他丁的药物半衰期（t1/2）均为1小时。亚胺培南与西司他丁合用时，在给药后10小时内尿液中原型亚胺培南为给药量的70%，10小时后尿液中不能测出亚胺培南；亚胺培南给药量的其余25%~29%以代谢产物形式经尿液排出，少于1%的给药量经胆道排泄。内生肌酐清除率\u003c10ml/min时两者的t1/2分别延长至4小时和16小时。血液透析可清除亚胺培南与西司他丁，透析时两者的t1/2分别为2.5小时和3.8小时。肌内注射亚胺培南-西司他丁0.5g和0.75g，亚胺培南的tmax为2小时，Cmax分别为10mg/L和12mg/L；西司他丁的tmax为1小时，Cmax分别为24mg/L和33mg/L。肌内注射亚胺培南-西司他丁后，亚胺培南的生物利用度为75%，西司他丁为95%。肌内注射亚胺培南-西司他丁血药浓度分别持续6~8小时和4小时，一次给药0.5g和0.75g后血药浓度超过2mg/L的时间达6~8小时。因此肌内注射该药时给药间隔时间可达12小时。
风险与禁忌
不良反应
用药部位反应
可见红斑、局部疼痛和硬结，静脉炎。
皮肤及皮肤附件
可见皮疹、瘙痒、荨麻疹、多形红斑、史－约综合征、血管性水肿、中毒性表皮坏死（罕见）、表皮脱落性皮炎（罕见）。
全身整体表现
可见发热包括药物热及过敏反应。
胃肠
可见恶心、呕吐、腹泻、牙齿和（或）舌色斑等胃肠道反应。与使用其他所有广谱抗生素一样，已有报道该药可引起假膜性结肠炎。在粒细胞减少症的病人中使用该药静脉滴注更常出现药物相关性的恶心和（或）呕吐症状。
血液系统
嗜酸性粒细胞增多症，白细胞减少症、中性粒细胞减少症，包括粒细胞缺乏症、血小板减少症、血小板增多症、血色素降低和全血细胞减少症，以及凝血酶原时间延长均有报道。部分病人可能出现直接Coombs试验阳性反应。
肝胆
可见血清氨基转移酶、胆红素和（或）血清碱性磷酶升高，肝衰竭(罕见)，肝炎（罕见）和暴发性肝炎（极罕见）。
尿路
可见少尿无尿、多尿，急性肾功能衰竭（罕见）。由于这些病人通常已有导致急性肾前性肾功能衰竭氮质血症或肾功能损害的因素，因此难以评估该药对肾功能改变的作用。可引起血清肌酸酐和血尿素氮升高。
神经系统
可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛、精神障碍，包括幻觉、错乱状态或癫痫发作，感觉异常和脑病。
其他
可出现听觉丧失，味觉异常。
给药说明
当每次该药静脉滴注的剂量低于或等于500mg时，静脉滴注时间应不少于20～30分钟，如剂量大于500mg时，静脉滴注时间应不少于40～60分钟。如患者在滴注时出现恶心症状，可减慢滴注速度。
药物相互作用
（1）合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低。因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此癫痫发作的风险增加。尽管药物相互作用的机制尚不明确，体外和动物研究数据表明，碳青霉烯类药物会抑制丙戊酸葡糖苷酸代谢（VPA-g）成丙戊酸的水解，降低丙戊酸的血清浓度。增加丙戊酸或双丙戊酸钠的剂量并不足以克服该类相互作用。一般不推荐亚胺培南与丙戊酸/双丙戊酸钠同时给药。当患者癫痫发作经丙戊酸或双丙戊酸钠良好控制后，应考虑非碳青霉烯类的其他抗生素用于治疗感染。如果必须使用该药，应考虑调整抗癫痫治疗方案。
（2）有报道该药与更昔洛韦联合应用的患者将导致癫痫大发作，故仅在利大于弊时两者方可联合应用。
（3）该药不可与含乳酸钠的输液或其他碱性药液相配伍。
药物过量
尚无有关处理该药治疗过量的特殊资料。亚胺培南－西司他丁钠盐可通过血液透析清除，但在剂量过大时这种措施对处理该药药物过量是否有用尚不得而知。
特殊人群用药
孕妇及哺乳期妇女用药
在怀孕妇女使用该药方面，尚未有足够及良好对照的研究资料。只有考虑在对胎儿益处大于潜在危险的情况下，才能在妊娠期间给药。在人乳中可测出亚胺培南，如确定有必要对哺乳期妇女使用该药时，患者需停止授乳。妊娠期妇女及哺乳期妇女使用该药应权衡利弊。
儿童用药
尚无足够的临床资料可推荐该药用于3个月以下的婴儿或肾功能损害（血清肌酸酐\u003e2mg/dl）的小儿科患者。婴儿使用该药应权衡利弊。
老年用药
老年人肾功能呈生理性减退，该药主要经肾排泄，因此应用该药时宜减量。
禁忌
（1）禁用于对该药任何成分过敏的病人。
注意事项
（1）该药与其他β-内酰胺类抗生素、青霉素类和头孢菌素类抗生素有部分交叉过敏反应。因此在使用该药前，应详细询问患者过去有无对β-内酰胺抗生素的过敏史。若在使用该药时出现过敏反应，应马上停药并作相应处理。
（2）由于该药可致抽搐、肌阵挛等中枢神经系统不良反应，在使用剂量超过推荐剂量、有癫痫等中枢神经系统基础疾病、原有肾功能损害但未减量应用的情况下尤易发生。因此，原有中枢神经系统疾病患者宜避免应用；确有指征需要使用时，应在严密观察下慎用。
（3）肌酐清除率≤5ml/（min·1.73m2）的患者不应使用该药，除非在48小时内进行血液透析。血液透析病人亦仅在使用该药的益处大于癫痫发作的危险性时才可考虑。
（4）过敏体质者慎用。
（5）注射时应注意改换注射部位以防止发生静脉炎。
（6）该药应在使用前溶解，用盐水溶解的药液只能在室温存放10小时，含葡萄糖的药液只能存放4小时。
历史
亚胺培南由美国默沙东公司（在美国与加拿大称为默克）科学家Burton Christensen、William Leanza和Kenneth Wildonger于20世纪70年代中期开发。亚胺培南对肺炎克雷伯菌耐药性的首次报告出现在2001年。
使用情况
1984年，亚胺培南获得德国药品研究所（IFA）批准。1985年，亚胺培南获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。1997年，注射用亚胺培南－西司他丁钠获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准。
化学信息
亚胺培南
化学名称：(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(2-iminomethylaminoethylthio)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate
化学结构式：
分子式：C12H17N3O4S·H2O
分子量：317.4
性状：白色、类白色或淡黄色粉末。
水溶性：略溶于水，微溶于甲醇。
西司他丁
化学名称：(Z)-(S)-6-Carboxy-6-[(S)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxamido]hex-5-enyl-L-cysteine
化学结构式：
分子式：C16H24N2O5S
分子量：358.45
性状：白色或淡黄色无定形粉末，有吸湿性。
水溶性：极易溶于水或甲醇，略溶于乙醇，不溶于二氯甲烷或丙酮，可溶于二氯甲。
专利
默沙东公司于1977年在美国申请专利（Substituted N-methylene derivatives of thienamycin），1980年授权并公开专利，1999年专利到期。
参考资料
国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险 药品目录（2023年）.国家医疗保障局.2024-01-06
数据查询.国家药品监督管理局.2024-04-23
Zienam 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.Arzneimittel-Informationssystem.2024-06-03
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Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs.U. S. Food and Drug Administration.2024-04-19
注射用亚胺培南西司他丁钠.国家药品监督管理局药品审评中心化学药品目录集.2024-04-18