曲霉菌
曲霉菌（曲霉属）是在自然界中广泛分布的腐生性真菌，曲霉菌分解有机质的能力强，可引起食品霉变及产生毒素。1729年Pier Antonio Micheli在《植物新星属》中首次描述了曲霉菌，他发现曲霉菌的分生孢子是从同一个中心结构向外呈放射状生长的，就像是一个洒水刷，因此将这种菌属命名为曲霉。曲霉菌丝为分枝状多细胞性有隔菌丝。曲霉菌最适宜生长温度为25~30℃。人体对曲霉菌有较强的免疫力，通常对人无致病性，只有在机体免疫力降低时，曲霉孢子经呼吸道感染才引起曲霉病。
2013年欧洲疾病预防控制中心提出欧洲地区每年有2100000名患者可能患有过敏性曲霉属病，240000名患者患有慢性曲霉病。此外，估计每年有63250例侵袭性曲霉病病例使其他疾病的管理复杂化，包括白血病、移植、慢性阻塞性肺病（COPD）和内科重症监护。曲霉菌传染源是尘埃及土壤，人主要通过呼吸道吸入大量含曲霉孢子的尘埃而受污染。部分患者可通过皮肤创伤直接接触感染。免疫功能低下者可发生血行播散至全身。该病主要引起过敏性曲霉病、腐生性曲霉病、侵袭性曲霉病等疾病，临床表现主要有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、鼻塞、头痛等症状。
曲霉菌感染主要以找到病原菌，多次培养阳性并结合临床症状予以诊断。G试验、GM试验、曲霉菌特异性IgE和IgG等检查也可辅助诊断。曲霉病的主要治疗包括抗真菌药物及外科局部病灶切除，另外进行免疫调节辅助治疗。常用抗真菌药物有伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、卡泊芬净和两性霉素B等抗真菌药。
命名
皮埃尔·安东尼奥·米切利发现曲霉菌的分生孢子是从同一个中心结构向外呈放射状生长的，就像是一个洒水刷（aspergillum），因此将这种菌属命名为曲霉（Asergillus）。
历史
1965年，将曲霉属分为18个群，承认了132个种和18个变种。
1729年皮埃尔·安东尼奥·米切利（Pier Antonio Micheli）在《植物新星属》中首次描述了曲霉菌。
1789年，法国士兵雅克·蒂博（Jacques Thibault）被曲霉菌感染，他的病例是第一个记录在案的曲霉菌感染病例，也是曲霉菌首次作为人类病原体被发现。
1842年，约翰·贝内特（John H.Bennett）医生首次发现肺曲菌病。
1863年，医生格奥尔格-W-费森尤斯（Georg W.Fresenius）首次发现烟曲霉。
1969年，拜耳集团研发的克霉唑以及杨森制药公司研发的咪康唑和益康唑用于抗真菌治疗。
2002年5月，由辉瑞公司有限公司研发的伏立康唑对曲霉菌感染有高度的活性，用于治疗侵袭性曲霉病。
分类
曲霉菌广泛分布于自然界，种类繁多，可达800余种。少数属于机会致病菌，主要有烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黄曲霉（A.flavus）、构巢曲霉（A.nidulans）、黑曲霉（A.niger）及土曲霉（A.terreus）5种，其中烟曲霉感染最常见。
病原学
形态结构
曲霉菌丝为分枝状多细胞性有隔菌丝。接触到培养基的菌丝部分可分化出厚壁而膨大的足细胞，并向上生长出直立的分生孢子梗；孢子梗顶端膨大形成半球形或椭圆形的顶囊；在顶囊上以辐射方式长出一、二层杆状小梗；小梗顶端再形成一串分生孢子。分生孢子有黄、绿、棕、黑等不同颜色，呈球形或柱状。上述结果形成一个菊花样的头状结构，称为分生孢子头。
生物学特征
曲霉菌最适宜生长温度为25~30℃，而致病性曲霉能在35~37℃生长，烟曲霉耐热性更高，在40~50℃也能生长，多数致病性曲霉繁殖力强，培养仅需36~48小时，少数菌种则需数日或数周。该菌菌落开始为白色、柔软有光泽，逐渐形成绒毛状、粉末状或絮状丝状菌落。由于产生分生孢子而形成该菌固有的颜色。烟曲霉属在25℃培养3天后，菌落直径可达3~5cm，由青绿色变成暗青色。
致病性
人体对曲霉菌有较强的免疫力，通常对人无致病性，只有在机体免疫力降低时，曲霉孢子经呼吸道感染才引起曲霉病。曲霉的致病物质还不清楚，烟曲霉孢子的簇状小棘结构可黏附于上皮组织基底部膜相关蛋白质，还可分泌碱性Caspase-3、金属蛋白酶及曲霉菌素。曲霉孢子吸入肺内可不侵入组织，其抗原可致机体过敏。当肺部有基础疾病时，曲霉菌可寄生于这些疾病所致的空洞内，破坏空洞壁及周围的肺组织，导致慢性炎症性改变。只有在一种条件下，曲霉孢子大量繁殖，产生菌丝并侵入组织，发展成坏死出血性改变。曲霉菌侵入肺血管可导致血行播散，累及全身其他脏器。
肺曲霉病
全身性曲霉病
原发病灶主要在肺，少见于消化道，多数是由败血症引起的全身性感染。该病多发生在某些重症疾病的晚期。
中毒与致癌
有些曲霉产生的毒素，可引起人或动物急、慢性中毒，损伤肝、肾、神经等组织器官。特别是黄曲霉毒素与人类肝癌的发生有密切关系。
传播机制
传染源
曲霉菌广泛分布于自然界，曲霉孢子存在于尘埃及土壤中，是主要的传染源。
传播途径
外界环境中的曲霉分生孢子较小，且容易脱落，悬浮于空气中。人主要通过呼吸道吸入大量含曲霉孢子的尘埃而受染。部分患者可通过皮肤创伤直接接触感染。免疫功能低下者可发生血行播散至全身。医院空气污染可引起爆发流行。人与人之间的传播未见报道。
易感人群
健康人对曲霉属菌有极强的抵抗力，感染后不发病，只有当免疫功能低下时才发病。有严重慢性基础疾病、长期大量食用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、烧伤和器官移植等患者为主要的高危人群。艾滋病极易感染发病，侵袭性曲霉病是艾滋病患者常见的机会性感染之一。
临床表现
过敏性曲霉病
多见于过敏性体质患者，长期、反复接触含有曲霉孢子的霉变谷物、干草以及从事某些发酵工作者发病率高。
腐生性曲霉病
包括慢性空洞型曲霉病和曲霉球。曲霉属球（aspergilloma）也称真菌球（fungus ball），是该病的特有类型。可以由慢性过敏性曲霉病发展而来，也可以由曲霉栖生于其他疾病引起的空洞或一些空腔发展而来。以肺部最为常见，也可见于鼻窦。症状有咳嗽、咳痰、咯血等，部分患者疲乏、消瘦，有的咳出菌块，其中有大量菌丝，偶见分生孢子头（conidial head）。此外，也可见于泌尿系统，尿中可排出絮状物或块状物，也可见到菌丝及分生孢子头。肺曲霉球多无全身症状，随着肺曲霉球缓慢增大、侵及血管，可出现刺激性咳嗽、咯血、胸痛、低烧。部分肺曲霉属瘤不与气管连通，不咳出菌块，痰真菌检查难以发现。X线胸片显示在原有的慢性空洞内有一团球影，随体位改变而在空腔内内移动。鼻窦曲霉球多见于女性，病程较长，多单发，常有头痛、鼻塞、流脓涕、鼻腔分泌物恶臭等。鼻内镜检查见黏膜肿胀、黏稠或块状分泌物，CT扫描见鼻腔内有密度不均的结节状或团块状高密度影，部分患者可见钙化灶。
侵袭性曲霉病
诊断检查
诊断原则
以找到病原菌为主要诊断依据，但由于曲霉为条件致病菌，又在自然界中广泛存在，因此不能单靠一次阳性结果就诊断为曲霉，必须多次培养阳性并结合临床症状（如有条件最好做病理检查，在组织中找到曲霉属菌），才能作出可靠诊断。
诊断标准
该病的诊断要点有：①反复做真菌直接涂片和培养，直接检查可见分隔菌丝，培养可得烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、杂色曲霉、小巢形曲霉及花斑曲霉等；②病理组织检查可见排列成放射状、分隔的菌丝，7~10μm直径，向一个方向呈45°角分支，苏木紫-伊红染色呈嗜碱性的曲霉。有时表现为平行的、分支不多的分隔菌丝，或可见孢子头，甚至孢子状（菌丝横切面）。组织改变可为坏死性、化脓性或肉芽肿性；③临床表现不能用其他疾病解释者；④存在各种诱发因素。
实验室检查
一般检查
曲霉败血症或侵袭性肺曲菌病外周血白细胞总数增高；过敏性曲霉属病外周血嗜酸性粒细胞增高，血清IgE水平常增高。
真菌学检查
直接镜检
取痰、脓液、耵聍、皮损破溃分泌物、支气管肺泡灌洗液或活检组织标本等直接镜检。显微镜下见15°分枝的无色有隔菌丝。取自空气流通、供氧充足的痰液、脓腔、空洞中的标本有时可见曲霉分生孢子头。
培养
室温沙氏培养基上菌落生长快，毛状，有黄绿色、黑色、棕色等。镜下可见分生孢子头和足细胞等曲霉菌特征性结构。由于曲霉菌无处不在，故临床上不能仅仅根据痰培养阳性就诊断为曲霉感染。痰培养对某些情况下（尤其是粒细胞缺乏伴发热）有较好的阳性预测值，而敏感度仅为8%~34%，确诊仍有赖于组织标本。真菌培养比较耗时，而且需要进一步进行菌种鉴定。支气管肺泡灌洗液取材比较困难，疾病早期培养阳性率低，但其阳性可作为肺曲菌病临床诊断的主要指标。组织或无菌体液培养阳性可确诊。
血清学检测
组织病理学检查
曲霉属病的组织病理反应一般为化脓性或混合性炎症反应。曲霉的组织相为无色分隔的菌丝，宽3~7μm，一般粗细均匀，典型呈45°分支。病理组织中多数曲霉菌丝经HE染色可见，但在坏死组织中菌丝颜色较淡，不易分辨，可加用PAS或GMS染色。肉芽肿型鼻-鼻窦曲霉病患者病灶软组织中慢性肉芽肿性炎症伴大量多核巨细胞反应，肉芽肿无干酪样坏死，多核巨细胞中可见变性的曲霉属菌丝。
核酸检测技术
临床开展者主要为病原体宏基因组学检测技术，又称宏基因组二代测序（metagenomic next generation sequence，mNGS），该技术不需要培养可以直接检测临床标本，尤其是对一些病因不明的感染或已使用抗感染药物治疗后，仍有一定检测阳性率，为疑难、少见感染病的病原学诊断提供新型的辅助诊断技术。
影像学检查
侵袭性肺曲霉病患者X线胸片可见以胸膜为基底的多发楔形、结节、肿块阴影或空洞。胸部CT利于早期检出病灶，早期表现为晕轮征（halo sign），即肺结节影（水肿或出血）周围环绕有低密影（缺血），后期为新月体征（crescent sign）。临床疑诊侵袭性肺曲菌病时，均应行胸部CT检查，当结节或肿块靠近大血管时，需行胸部增强CT。除非患者病情恶化，一般在治疗2周以后才复查CT以评估侵袭性曲霉属病对治疗的反应。
鉴别诊断
曲霉病临床表现无特异性，需与细菌及其他真菌感染相鉴别。曲霉球尚需与结核球、肺脓肿及肺癌等相鉴别。
干预治疗
曲霉病的治疗应在去除诱发因素、治疗原发疾病、增强免疫的基础上进行。根据不同的感染部位和类型，选用不同的治疗方法。必须尽早诊断、及时治疗，并在治疗同时纠正其免疫缺陷病，如纠正其粒细胞减少症，减少糖皮质激素的用量等。
肺曲霉病
变应性支气管肺曲霉病
侵袭性肺曲霉病
造血干细胞移植受者及急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者预防治疗推荐泊沙康唑，其他可选择的药物为包括伊曲康唑、米卡芬净、脂质体两性霉素B吸入剂等。美国传染病协会（IDSA）指南推荐伏立康唑作为侵袭性肺曲霉病的初始治疗，尤其在血液系统恶性肿瘤和/或严重持续性中性粒细胞减少的患者中。如初始治疗无效，需在明确诊断的情况下进行补救治疗，可选择棘白菌素类、脂质体两性霉素B、泊沙康唑。侵袭性肺曲霉属病的最疗程为6~12周，应该根据治疗反应决定。停止抗真菌治疗的前提是影像学吸收、曲霉清除及免疫功能恢复。对于免疫缺陷病患者，应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散。对于已治疗成功的侵袭性肺曲霉病患者，若预期将发生免疫抑制剂，需重新应用抗真菌治疗能预防感染复发。
慢性肺曲霉病
口服抗真菌治疗可延缓疾病进展，改善症状，改善生活质量。推荐伊曲康唑或者伏立康唑或者泊沙康唑，起始疗程为4~6个月。症状恶化，则需更换其他药物，治疗反应甚微的患者延长疗程至9个月。对于病情持续进展、治疗失败或不能耐受唑类口服者，可选择静脉抗曲霉治疗。肺曲霉球咯血频繁或量大时，推荐手术切除。若患者因基础疾病不适宜手术或肺功能损害不能胜任手术，可采用支气管急性动脉栓塞止血。
鼻-鼻窦曲霉病
变应性鼻-鼻窦曲霉病治疗应联合手术与药物治疗，应用鼻内镜术切除鼻息肉，保持引流通畅，彻底清除变应性黏蛋白和病变鼻窦黏膜，同时口服糖皮质激素，可减轻炎症、消除水肿，有效低防止复发，一般泼尼松20~30mg/d，见效后开始减量。抗真菌药物应用伏立康唑、伊曲康唑治疗。寄生性鼻-鼻窦曲霉病、鼻窦曲霉属球可采用鼻内镜手术清除病灶，并用生理盐水反复冲洗。急性侵袭性鼻-鼻窦曲霉病积极全身用药和手术治疗非常重要，可选用伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素B及其脂质体抗真菌治疗，窦内清创术应在中性粒细胞数恢复正常后进行，以避免其他并发症的发生。慢性侵袭性鼻-鼻窦曲霉病需伏立康唑、伊曲康唑治疗，疗程6个月以上，并应用鼻内镜手术彻底清除所有坏死和肉芽组织，充分引流和保持气道通畅。
脑曲霉病
可选用伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑或大剂量两性霉素B脂质体静脉滴注，联合手术切除病灶或清除鼻窦等邻近部位的感染灶，可明显改善其预后。
曲霉感染性心内膜炎
首选伏立康唑，在内科积极抗真菌药物治疗的基础上，行心脏瓣膜病置换术，术后继续抗真菌治疗，以减少复发。
肝曲霉病
由于肝曲霉病多由消化道经门脉系统侵袭，或系统性曲霉病肝脏累及，因此肝曲霉病推荐首选抗真菌药物内科保守治疗，而手术治疗适合于肝内外胆管阻塞或内科保守治疗失败者。可选择药物包括伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、两性霉素B及其脂质体、卡泊芬净、米卡芬净等。
骨曲霉病
首选伊曲康唑注射液、伏立康唑或两性霉素B抗感染治疗，联合外科手术去除病灶效果更佳。值得注意的是两性霉素B对土曲霉和黑曲霉的抗菌活性稍差，在药物选择时应加以注意。
皮肤、眼、耳等曲霉病
继发性皮肤曲霉病给与积极的抗真菌药物质量，如伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净等，原发者除药物治疗外，还可局部清创治疗。化脓性葡萄膜炎可选用两性霉素B或伏立康唑静脉治疗，若需手术治疗还可局部注射两性霉素B。角膜炎应局部应用两性霉素B滴眼液治疗，也可局部或全身应用伏立康唑治疗，同时根据病情选择不同手术治疗。外耳道曲霉感染可局部外用硼酸、醋酸灌洗液，或唑类抗真菌软膏。难治性或有鼓膜穿孔，可予以伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑治疗。其他部位侵袭性感染通常应用全身抗真菌药物治疗，外科手术对于骨骼、创伤创面、硬膜外脓肿、心内膜炎等侵袭性曲霉属病的治疗也都至关重要。
预防免疫
减少高危患者曲霉菌的暴露
侵袭性曲霉病高危患者，需采取合理的防护措施，减少真菌暴露机会，如避免园艺、施肥劳作，避免接触施工或翻修场所。对住院治疗的异基因造血干细胞移植受者应安置于防护病房中，如无法提供防护病房，应入住单人病房，且病房应远离施工场地，杜绝将绿色植物或鲜花带入病房。
严格消毒
病房空气定期消毒，手术器械必须严格消毒，规范无菌操作规程，防止被曲霉污染的器械接触人体。
减少各种诱因及预防性治疗
在患者病情允许的情况下，可适当减停免疫抑制剂。合理使用抗生素、糖皮质激素等药物，对高危人群应定期做咽鼻拭子及痰真菌培养以早期治疗。高危人群可选择泊沙康唑、伏立康唑和（或）米卡芬净预防性治疗。
流行病学
2013年欧洲疾病预防控制中心发布的《环境使用三唑类药物对曲霉菌类医用三唑类药物耐药性发展和传播的影响风险评估》中提出欧洲地区每年有2100000名患者可能患有过敏性曲霉属病，240000名患者患有慢性曲霉病。此外，估计每年有63250例侵袭性曲霉病病例使其他疾病的管理复杂化，包括白血病、移植、慢性阻塞性肺病（COPD）和内科重症监护。
慢性肉芽肿性鼻窦炎在中东和印度以外地区很少见，真菌性角膜炎在尼泊尔、缅甸、不丹和印度尤为常见（发病率分别为800/10万和113/10万）。
随着干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素的增加，侵袭性曲霉病的患病率和病死率均呈显著上升趋势。慢性肺曲菌病也有明显增多，尤其是亚洲地区。
公共卫生
世界卫生组织（WHO）在2022年10月25日颁布《真菌病原体清单、指导研究、开发和公共卫生行动》，该研究提出因抗真菌药物耐药性的快速发展，黑曲霉菌不仅会导致患者患病机率增加也会导致死亡风险增加，即使采用预防措施，也很难从医院中清除黑曲霉菌。该研究还提出，2019冠状病毒病（COVID-19）大流行与曲霉病、弥漫性念珠菌病、假丝酵母菌血症感染病例增多有关。
参考资料
Milestones of Aspergillus and Fungal Disease. Aspergillus&Aspergillosis.2024-06-13
Risk assessment on the impact of environmental usage of triazoles on the development and spread of resistance to medical triazoles in Aspergillus species. European Centre for Disease Prevention and Control.2024-06-17
Aspergillus Genome.Nation Library of Medicine.2024-06-14